基于胰岛局部GLP-1系统及β细胞去分化探讨加味桃核承气汤对胰岛功能的保护机制

The pancreatic islet function injury is an important pathogenesis of type 2 diabetes. Researches showed that high glucose can activate the intra-islet GLP-1 system and dedifferentiation of β cells, which is an important self protective mechanism of islet cells coping with hyperglycemia. Our previous researches indicated that modified taohe chengqi decoction improves pancreatic islet function and lowers blood glucose through inhibiting apoptosis of β cells and improving insulin sensitivity. To further explore the islet protective mechanism of modified taohe chengqi decoction, we hypothesized that the activation of the intra-islet GLP-1 system may affect the dedifferentiation of β cells. The decoction may relieve dedifferentiation of β cells in hyperglycemia through regulating the intra-islet GLP-1 system. To verify that, the spontaneous type 2 diabetes model mice were established to investigate the interaction between the intra-islet GLP-1 system and dedifferentiation of β cells, and also to explore the deeper islet protective mechanism of modified taohe chengqi decoction. This research may provide scientific basis for modified taohe chengqi decoction in treating type 2 diabetes.

胰岛功能受损是2型糖尿病的重要发病机制。研究表明，高糖环境激活胰岛局部GLP-1系统并刺激β细胞发生去分化，是胰岛细胞应对高糖损伤的重要自我保护机制。本课题组前期研究表明，加味桃核承气汤通过抑制胰岛β细胞凋亡、改善胰岛素敏感性，从而改善胰岛功能、降低血糖。为进一步深入探索加味桃核承气汤对胰岛功能的保护机制，我们提出假说，胰岛局部GLP-1系统可能影响β细胞去分化过程，加味桃核承气汤通过调节胰岛局部GLP-1系统活性或能改善高糖毒性下β细胞去分化现象。为验证这一假说，本课题将以自发2型糖尿病模型小鼠为载体，以胰岛局部GLP-1系统及β细胞去分化为切入点，探讨胰岛局部GLP-1系统与β细胞去分化的内在关联，并进一步探索加味桃核承气汤保护胰岛功能的深层机制，为该方防治2型糖尿病提供科学依据。

胰岛功能受损是2型糖尿病的重要发病机制。研究表明，高糖环境激活胰岛局部GLP-1系统并刺激β细胞发生去分化，是胰岛细胞应对高糖损伤的重要自我保护机制。本课题组前期研究表明，加味桃核承气汤通过抑制胰岛β细胞凋亡、改善胰岛素敏感性，从而改善胰岛功能、降低血糖。为进一步深入探索加味桃核承气汤的降糖机制，本课题以自发2型糖尿病模型小鼠为载体，借助免疫荧光等多种实验技术，从糖代谢、胰岛功能、胰岛局部GLP-1系统活性及β细胞去分化等方面观察加味桃核承气汤对胰岛功能的改善机制。研究结果表明，高糖通过上调PC1/3、GLP-1、GLP-1R的表达而激活胰岛局部GLP-1系统，并诱导胰岛β细胞发生去分化；外源性GLP-1可增加胰岛局部GLP-1的表达，伴随胰岛局部GLP-1表达的增加，Nanog等内分泌祖细胞标志表达减少，PDX1等成熟β细胞标志表达增加，提示胰岛局部GLP-1系统活性的上调可抑制β细胞去分化；加味桃核承气汤可通过减轻胰岛素抵抗、改善异常Insulin/Glucagon比例、上调胰岛局部GLP-1系统活性、抑制β细胞去分化而显著改善胰岛功能，从而改善异常糖代谢，具有确切的降糖作用。基于本研究，为泻热逐瘀法防治2型糖尿病提供了科学依据。