PTPN1影响食管癌细胞侵袭运动的分子机制研究

Tumor metastasis is one of the major reasons for the therapy failure and deaths of esophageal squamous cell carcinoma (ESCC). In our previous work, PTPN1 overexpression was detected in primary ESCC tumors, and the functional analysis indicated that PTPN1 could promote the invasion and migration of ESCC cells and lung metastasis of esophageal cancers. Recently, we identified the interaction protein of PTPN1, and validated that PTPN1 could interact with MYH9 and regulate the phosphorylation level of MYH9. Also, we found that both of PTPN1 and MYH9 could regulate mRNA and protein expression level of EGFR. In this project, we will further focus on the following aspects: revealing the mechanism of how PTPN1 regulates MYH9, how the interaction of PTPN1 and MYH9 regulates EGFR expression, and further influence the invasion and migration of ESCC cells and tumor metastasis; validating the role of PTPN1 pathway on tumor metastasis by using the inhibitors or targeted monoantibodies of key members in PTPN1 pathway; clarifying the correlation of the expression of key members in the PTPN1 pathway in primary ESCC tumors, as well as the relationship of these proteins with clinico-pathological parameters and the prognosis of ESCC patients. This project will help provide theoretical foundation for elucidating the mechanisms of the invasion and migration of ESCC cells and tumor metastasis, and provide potential biomarkers and targets for ESCC diagnosis and therapy.

肿瘤转移是食管癌治疗失败和患者死亡的重要原因之一。前期工作中，我们发现PTPN1在食管癌组织中过表达，功能分析提示其可促进食管癌细胞的侵袭运动和肿瘤的肺转移。最近，我们鉴定出PTPN1的相互作用蛋白MYH9，发现PTPN1可影响MYH9的磷酸化水平，且PTPN1和MYH9均可调控EGFR的转录。本项目将综合利用细胞和分子生物学技术，在细胞模型、动物模型和食管癌临床标本中进行深入研究，揭示PTPN1调控MYH9的机制、PTPN1通过与MYH9相互作用调控EGFR表达、以及影响食管癌细胞侵袭运动和肿瘤转移的分子机制；利用关键分子的抑制剂或靶向单抗，验证PTPN1通路对食管癌转移的作用；明确食管癌临床标本PTPN1通路关键分子的异常表达相关性、以及与临床病理参数和预后的关系。本研究将为阐明食管癌细胞侵袭运动和肿瘤转移的作用机制提供理论依据，并为食管癌的诊治提供基于PTPN1通路的分子标志和靶点。

肿瘤转移是食管癌治疗失败和患者死亡的重要原因之一。前期工作中，我们发现PTPN1（编码PTP1B蛋白）在食管癌组织中过表达，功能分析提示其可促进食管癌细胞的侵袭运动和肿瘤的肺转移。进一步研究发现PTP1B可与MYH9相互作用， PTP1B可影响MYH9的磷酸化水平，且二者均可调控EGFR的转录。. 本项目的主要研究内容为：在细胞模型、动物模型和食管癌临床标本中进行深入研究，揭示PTP1B调控MYH9的机制、PTP1B通过与MYH9相互作用调控EGFR表达、以及影响食管癌细胞侵袭运动和肿瘤转移的分子机制；利用关键分子的抑制剂或靶向单抗，研究验证PTP1B通路对食管癌转移的作用；明确食管癌临床标本PTP1B通路关键分子异常表达的相关性、以及与临床病理参数和预后的关系。. 本项目取得了重要进展，包括：研究发现PTP1B通过激活EGFR-ERK1/2通路增强食管癌细胞的侵袭迁移；Sp1是食管癌细胞中EGFR的转录因子，PTP1B过表达促进Sp1入核；PTP1B的磷酸酶活性是影响EGFR增强食管癌细胞侵袭和迁移的主要原因：PTP1B过表达通过使MYH9的Y1408位点去磷酸化，上调EGFR的表达，促进食管癌细胞的侵袭迁移；与MYH9尾部杆状结构域的相互作用蛋白涉及JAK-STAT信号通路、细胞粘附调控、NIK/NF-κB信号通路、细胞周期检验点、膜脂筏形成、DNA转录起始、mRNA加工等；MYH9可能通过与PSPC1和BRG1相互作用调控食管癌细胞的侵袭运动。以上研究结果的部分已发表两篇论文（Biochem Biophys Res Commun 2020；国际遗传学杂志 2019），另有一篇英文文章已投稿正在修回。本研究将为阐明食管癌细胞侵袭运动和肿瘤转移的作用机制提供理论依据，并为食管癌的诊治提供基于PTPN1(PTP1B)通路的分子标志和靶点。