SKP2影响食管癌侵袭转移的分子机制研究

食管癌治疗效果差，预后不良的主要原因之一是其早期即侵入邻近组织，并具有高频率的远处转移，所以阐明侵袭转移的机制对指导食管癌的治疗有重要意义。我们前期研究发现S-phase kinase correlation protein2（SKP2）在食管癌组织中扩增、表达水平升高，其过表达与食管癌的淋巴结转移显著相关。而且SKP2的高表达可增强食管癌细胞的抗失巢凋亡能力，从而促进其侵袭转移。本课题拟在我们前期重要发现的基础上，进一步研究SKP2参与食管癌细胞失巢凋亡抵抗的信号通路及其详细分子机制。包括：1、分析SKP2对已知与失巢凋亡相关的PI3K-Akt、MEK-Erk、EGFR等重要信号通路的影响及分子机制；2、研究SKP2是否通过其它的信号通路发挥作用及其分子机制。本课题不仅可为阐明食管癌侵袭转移的分子机理提供理论依据，而且可能发现新的食管癌基因治疗的分子靶点。

食管癌是常见的世界十大恶性肿瘤之一，近年来新增患者超过30万人/年，并且大多发生于发展中国家。中国是世界上食管癌高发区，发病率和死亡率均居世界之首，每年全世界新诊断的30万食管癌患者中，1/2以上发生在中国。食管癌治疗效果差，预后不良的主要原因之一是其早期即侵入邻近组织，并具有高频率的远处转移，所以阐明侵袭转移的机制对指导食管癌的治疗有重要意义。SKP2属F-box蛋白家族成员，在泛素化过程中负责对底物蛋白的识别从而决定SCFSKP2复合物作用的特异性。近年来多项研究表明，SKP2具有癌基因的潜能，在多种人类恶性肿瘤中高表达，且与肿瘤的发生发展及预后密切相关。本课题的主要研究内容为明确SKP2对食管癌细胞失巢凋亡的影响，并探讨其中的分子机理。我们的研究发现SKP2基因在食管癌组织中扩增，蛋白表达水平升高，其过表达与食管癌的淋巴结转移显著相关。而且SKP2的高表达可增强食管癌细胞的抗失巢凋亡能力。我们进一步检测了SKP2表达对失巢凋亡相关信号通路，即PI3K-AKT、MERK-ERK和EGFR 信号通路中关键蛋白表达变化的影响，发现敲降SKP2表达可以降低p-AKT的表达水平，提示SKP2对食管癌细胞失巢凋亡的影响可能是通过PI3K-AKT信号通路实现的。为了进一步验证该结果，我们用PI3K-AKT信号通路的抑制剂LY294002将该信号通路抑制后检测了敲降SKP2对食管癌细胞失巢凋亡的影响，结果证明SKP2是通过PI3K-AKT信号通路影响食管癌细胞的失巢凋亡的。进一步研究发现SKP2对PI3K-AKT信号通过中关键蛋白p-AKT的影响是通过蛋白PP2A实现的。通过本课题的研究，我们最终明确了SKP2对食管癌细胞失巢凋亡的影响，初步探明了其中的分子机理，丰富了食管癌侵袭转移的分子机理的理论，而且为抑制食管癌侵袭转移的分子靶向治疗提供潜在的靶点。