帕金森病患者多巴胺转运体基因变异与11C-β-CFT-PET-DAT功能显像的相关研究

Parkinson's disease is a common neurodegenerative disease in the elderly, its high morbidity and misdiagnosed rate seriously affects the health of the elderly. Early symptoms of Parkinson's disease are not typical and lack of objective biological indicators, the diagnosis and severity assessment relies mainly on clinical diagnosis of doctors. Effective biomarkers can improve the accuracy of early diagnosis of Parkinson's disease and contribute to prevent and assess the prognosis. In our project, we using genetics, molecular biology and functional imaging techniques investigate the association between 3’ untranslated region variants of dopamine transporter and Parkinson's disease；PET-CT imaging was performed with DAT-specific tracer 11C-β-CFT in order to analyze the correlation between positive sites and 11C-β-CFT-DAT uptake in striatal. Our project investigates the role of 3’ untranslated region variation of dopamine transporter gene in early diagnosis of Parkinson's disease and its mechanisms. The study will provide in-depth understanding of genetic susceptibility to Parkinson's disease, and provide a scientific basis for risk predicting and preventing of Parkinson's disease.

帕金森病是中老年人常见的神经退行性疾病，其致残率高、误诊率高，严重地影响着中老年人的健康。帕金森病的早期临床表现不典型，诊断和病情评估主要依靠医生的临床诊断，尚缺乏客观的生物学指标。探索有效的生物学标志物有望提高帕金森病早期诊断的准确率,也可用于帕金森病防治和预后评估。本项目采用遗传学、分子生物学和功能影像学方法研究多巴胺转运体（dopamine transporter, DAT）基因 3’非翻译区变异在帕金森病发病中的作用，以便发现新的生物标记物。用DAT特异示踪剂11C-β-CFT进行PET-CT显像，分析阳性位点与纹状体11C-β-CFT摄取之间的相关性，探讨多巴胺转运体基因3’非翻译区变异在帕金森病早期诊断中的作用及其机制，该项研究将为深入理解帕金森病的遗传易感性，以及为帕金森病患者的风险预测和个体化防治提供科学依据。

神经系统疾病是全球残疾的主要来源，世界上增长最快的神经系统疾病是帕金森病( PD)，其发病率随着年龄增长而增加。PD的早期临床表现不典型，诊断缺乏客观的生物学指标。探索有效的生物学标志物有望提高帕金森病早期诊断的准确率,也可用于帕金森病防治和预后评估。本项目采用遗传学、分子生物学和功能影像学方法研究多巴胺转运体（DAT）基因 3’非翻译区变异在帕金森病发病中的作用，以便发现新的生物标记物。我们一共从DAT(SLC6A3)基因的 3′末端挑选了17个tagSNPs，仅 rs40184 的基因类型和等位基因频率在PD 组和对照组差异有统计学意义；其余16个SNP位点的基因型和等位基因频率均没有显著性差异。我们选择rs2550936、rs3776510和rs429699构建单倍型，PD组和对照组间的单倍型频率没有显著性差异。SLC6A3基因的 rs40184 A等位基因能增加 PD 的风险，可能是PD 的生物标志物。我们对SLC6A3 基因的 3'非翻译区可变串联重复序列(VNTＲ) 多态性进行基因分型；结果发现 VNTＲ 有 9Ｒ 和 10Ｒ 两个等位基因，VNTＲ的基因型频率和等位基因频率在对照组和 PD 组差异无统计学意义。对照组11C-β-CFT脑显像清晰，双侧尾状核、前壳核和后壳核CFT 放射性摄取均匀对称。PD 组尾状核、前壳核和后壳核CFT 放射性摄取指数与对照组比较显著下降，差异有统计学意义。PD 患者血清CKMT1A，NFL水平明显高于对照组,DAT 结合量指数低于对照组，DAT 结合不对称指数增加。通过本项目的实施我科现在可以自己合成及制备11C-β-CFT显像剂，并且用于临床帕金森病的诊断及鉴别诊断。DAT基因3’UTR变异、血清CKMT1A，NFL检测联合11C-β-CFT PET/CT脑显像有可能成为辅助诊断PD的标志物。