细胞间通讯与神经炎症的抑制

Activated neuroglial cells contribute to immune deregulation and neuroinflammation, which are associated with ageing and a variety of neurodegenerative disorders. However, the molecular and cellular mechanisms underlying the regulation of innate immunity in the central nervous system remain elusive. It is hypothesized that alterations in cell-to-cell communication may contribute to the progression of neuroinflammation. We intend to study the role of ALDH1L1-positive astrocytes in the regulation of neuroinflammation and to determine whether communications between this group of cells and other subpopulations of astrocytes contributes to inflammatory responses. We will investigate the molecular mechanisms underlying dysfunction of astroglial dopamine D2 receptor – alphaB-crystallin signaling. Identification of putative alphaB-crystallin receptor will also be carried out and the role of this putative receptor in the astrocyte-to-microglia communications will be explored. Moreover, we will investigate whether microglial dopamine receptor subtypes and Vav3 mediate neuron-to-glial cell communications in MPTP-induced inflammatory response. Our study will improve our understanding on cell-to-cell communications in the neuroinflammatory process. Successful completion of proposed study will make important contribution to our understanding of molecular and cellular basis of neuroinflammation and will hopefully lay the foundations for future development of new therapeutic approaches against brain ageing and neurodegenerative diseases.

已知神经炎症是脑老化和中枢神经系统退行性疾病中普遍发生的现象。神经炎症对这些疾病的发生和发展有重要的贡献，但其分子和细胞机理尚不完全清楚。我们推测，脑内不同类型细胞间的通讯发生异常在神经炎症的发展进程中发挥重要的作用。本项目将从ALDH1L1阳性细胞入手，分析不同星形胶质细胞亚群之间以及与其它神经细胞之间的相互作用，鉴定这些相互作用对神经炎症的贡献；分析多巴胺D2受体—alphaB晶状体蛋白信号通路障碍引起星形胶质细胞功能改变的分子机理；寻找alphaB-晶状体蛋白可能的细胞膜表面受体，鉴定其在星形胶质细胞—小胶质细胞之间通讯的作用；探讨小胶质细胞的多巴胺受体亚型及Vav3在神经元—胶质细胞之间通讯的作用。本研究可加深对神经炎症状态下介导细胞间通讯的重要环节的了解，有望对神经炎症发生和发展的基础理论作出贡献，并为建立抑制神经炎症、缓解神经退行性疾病的方法提供理论基础。

已知神经炎症是脑老化和中枢神经系统退行性疾病（如帕金森病、多发性硬化）中普遍发生的现象。神经炎症对这些疾病的发生和发展有重要的贡献，但其分子和细胞机理尚不完全清楚。我们在本项目支持下，从解析脑内多种类型细胞间的相互作用方式入手，探讨了神经免疫炎症过程中，星形胶质细胞与小胶质细胞、NG2胶质细胞与小胶质细胞相互作用的变化，及其在帕金森病和多发性硬化发病过程中的作用，从而更全面地阐述了神经炎症发生发展过程的分子细胞基础。我们发现，① 在成年大脑，NG2胶质细胞对神经炎症具有显著的抑制作用，表明该类细胞可发挥不同于传统上所定义的少突胶质细胞前体细胞的作用。② AlphaB-crystallin在神经退行性疾病发病过程中的作用具有多样性。帕金森病患者除多巴胺能神经元存在经典的异常蛋白聚集外，黑质区域的胶质细胞存在 alphaB-crystallin阳性的异常蛋白聚集体。alphaB-crystallin蛋白被发现是天然的自噬过程的抑制分子，而分泌型 alphaB-crystallin则具有显著的免疫炎症抑制作用。③ Halpn2在帕金森病中蛋白聚集和神经退变过程发挥重要作用。该作用文献中没有报道过。④ 多巴胺是神经元调控胶质细胞活动的重要介质，但多巴胺本身的稳态是如何调控的，尚不清楚。Vav2-Ret蛋白复合物可通过调节多巴胺转运体内吞过程，发挥平衡多巴胺稳态的作用。上述这些发现提示细胞间相互作用的异常可能是神经炎症的重要驱动因素，这为深刻理解神经炎症发生和发展的病理过程提供了新的线索，也为建立抑制神经炎症、缓解神经退行性疾病的新方法提供了理论基础。项目组紧密围绕预定研究目标，在包括Nat Neurosci和BMC Med.在内国际学术期刊上发表论文6篇，受邀在国际学术期刊Glia、Front Aging Neurosci上发表以神经免疫炎症为主题的综述共2篇。