PcG蛋白RNF2影响肿瘤细胞增殖、凋亡的机制研究

RNF2是PcG（Polycomb group，多梳）蛋白的重要成员之一，研究表明RNF2在多种肿瘤中高表达，是潜在的癌基因，但作用机制不清。我们在研究中发现下调RNF2的表达可在多种肿瘤细胞中引起凋亡表型，并且明显抑制肿瘤细胞的增殖。为了寻找其影响肿瘤细胞增殖、凋亡的机制，根据PcG具有转录抑制的功能，我们以结肠癌细胞HCT116为细胞模型，利用基因芯片技术，比较了对照细胞和下调RNF2细胞中的差异表达基因，发现多个p53下游基因表达上调，进一步研究发现在下调RNF2细胞中p53蛋白水平明显上调、p53蛋白半衰期明显延长、而其泛素化水平明显下降，提示RNF2可能调节p53的蛋白稳定性。我们拟在此基础上研究RNF2调节p53的作用机制，并利用临床病例探讨RNF2作为肿瘤诊断标志物的可行性。本研究将有助于我们进一步明确RNF2作为癌基因的分子机制，也将有助于发现新的肿瘤治疗靶点和治疗策略。

RNF2是PcG（Polycomb group，多梳）蛋白的重要成员之一，研究表明RNF2在多种肿瘤中高表达，是潜在的癌基因，但其在肿瘤中的作用机制尚不清楚。我们在前期研究中发现下调RNF2的表达可抑制多种肿瘤细胞的增殖，并且可诱导明显的细胞凋亡，提示RNF2与肿瘤细胞的增殖和凋亡密切相关。为了寻找RNF2调节肿瘤细胞增殖和凋亡的具体机制，我们利用基因芯片技术，在结肠癌HCT116细胞中，比较了对照组和RNF2下调组的差异表达基因，发现多个p53下游基因表达上调；在HCT116细胞中，过表达RNF2可显著促进细胞增殖，且RNF2过表达的细胞S期明显延长；利用p53+/+和p53-/- HCT116细胞，我们发现RNF2的表达下调可在p53+/+ HCT116细胞中引起明显的细胞凋亡，而p53-/- HCT116细胞却没有明显的凋亡，提示RNF2对细胞增殖和凋亡的调节部分依赖于p53的表达；进一步的研究发现RNF2下调的细胞中p53的蛋白水平明显上调，半衰期明显延长，而其泛素化水平明显下降，而RNF2过表达的细胞中p53的蛋白水平下降，半衰期缩短，提示RNF2可能调节p53的蛋白稳定性。最后，我们发现RNF2可与p53和MDM2结合形成三聚体，并促进MDM2介导的p53泛素化，从而促进p53的降解。这些研究为揭示RNF2发挥癌基因的作用提供一种可能的分子机制，由于对肿瘤细胞的生存和增殖至关重要，RNF2有望成为一种理想的肿瘤治疗靶点。