马桑内酯点燃大鼠癫痫猝死模型的建立及5-HT相关的死亡机制研究

Sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP) is the most common cause of death among chronic epilepsy patients, causing heavy economic and social burden of epilepsy population. It is clinically significant to reveal the mechanism of SUDEP to help in figuring out the relevant indicators to predict the risk of death. However, only a few SUDEP animal models available and they may not simulate the real mechanisms of SUDEP. Based on our own successful kindling rat model of temporal lobe epilepsy and drug-resistant epilepsy, the combination of behavioral observation, ECoG, EHG, multi-channel physiological monitoring to stratify the risk factors into low risk, medium risk and high risk SUDEP group. The SUDEP model validation through autopsy. Micro-dialysis system and HPLC is built to collect and measure the concentration of 5-HT in different periods of the modeling process, which is to expound on the CNS molecular networks, for revealing the mechanism of SUDEP.

癫痫猝死(SUDEP）是慢性癫痫患者最常见的直接死因，在癫痫人群中造成极大的经济和社会负担。通过对SUDEP机制的研究，可以寻找出预测死亡风险的相关指标，对临床有极其重要的意义。但目前可供SUDEP相关研究的动物模型屈指可数，且存在各自的缺点，不能模拟癫痫患者SUDEP的相关机制。基于我们前期成功建立马桑内酯点燃大鼠颞叶癫痫模型和耐药癫痫实验模型的基础，使用行为学观察、皮层脑电、海马脑电、多导生理监测等方式进行危险分层，分为低危、中危、高危SUDEP组，并通过对猝死大鼠完整尸检验证模型的建立。在文献支持及前期的研究基础上，我们拟通过建立微透析系统，使用高效液相色谱法测量建模过程中不同时期海马5-HT等神经递质的变化情况，试图阐述5-HT在中枢分子网络中的作用，从而揭示SUDEP的发生机制。

癫痫猝死(SUDEP）是慢性癫痫患者最常见的直接死因，在癫痫人群中造成极大的经济和社会负担。通过对SUDEP机制的研究，可以寻找出预测死亡风险的相关指标，对临床有极其重要的意义。但目前可供SUDEP相关研究的动物模型屈指可数，且存在各自的缺点，不能模拟癫痫患者SUDEP的相关机制。且目前对于SUDEP的机制不一，有肺源性和心源性两种假说为主导，我们提出脑源性假说。基于我们前期成功建立马桑内酯点燃大鼠颞叶癫痫模型和耐药癫痫实验模型的基础，本研究意图使用行为学观察、电生理监测、耐药情况等方式进行危险分层，分为低危、中危、高危SUDEP组，并通过对猝死大鼠完整尸检验证等，建立大鼠马桑内酯点燃难治性癫痫诱发SUDEP模型。用脑组织匀浆标本利用高效液相色谱法(HPLC)和光学显微镜观察平均累积光密度的办法研究SD大鼠慢性癫痫形成前后、危险分层、癫痫猝死前后大脑额叶皮质、海马、脑干的5-HT的浓度。利用组织荧光染色方法研究大鼠慢性癫痫形成前后、危险分层、癫痫猝死前后大脑额叶皮质、海马、脑干的5-HT1A受体的分布情况。本研究建立了SD大鼠马桑内酯点燃癫痫诱发SUDEP模型，为进一步研究SUDEP的发生发展机制，危险因素及药物治疗提供模型。并发现了急性和慢性模型两种建模的可能，为未来改良模型提供了依据。本研究首次提出了大鼠SUDEP风险分层的标准，通过监测临床表现、脑电图变化、生理性指标、病理学改变等，对SUDEP进行危险因素分层，为后续的SUDEP动物研究提供了思路。 5-HT在颅内存在选择性分布，在脑干的分布更为密集，其次是海马和大脑额叶（P<0.05）。且癫痫发作频繁，SUDEP风险越高的大鼠，5-HT水平下降更为明显，但脑干分布下降最快（P<0.05）。5-HT1A受体在癫痫的生成过程中先激活后抑制，5-HT1A在脑干区域的耗损可能是SUDEP中枢机制的关键原因。本研究在5-HT跟SUDEP关系的假说研究中有较大的意义。本研究也将为探讨SUDEP的发生机制开辟新的途径。