VEGF-A对棕色脂肪分化和能量代谢的调节作用

Adipose tissues are classified into white adipose tissues (WAT) and brown adipose tissue (BAT). WAT is responsible for energy storage and hypertrophy is associated with obesity. BAT, on the contrary, consumes fat to generate heat through uncoupling mitochondrial respiration and is critical in controlling body weight. As an important growth factor, VEGF-A stimulates proliferation and differentiation of endothelial cells, vessel formation, inflammatory response and cell permeability. VEGF-A is highly expressed in WAT and is possibly involved in fat metablisom. The correlation of serum VEGF-A and human BMI is also another evidence of VEGF-A involvement. Because VEGF-A gene is heterologously lethal, a genetic mouse model of inducible VEGF repression system was used to study fat tissue differentiation，development and fatty acid metabolization in adult. Preliminary studies have indicated that repression of VEGF expression lead to a lean phenotype along with morphological and molecular changes in adipose tissues. VEGF repression induced brown-like adipocyte development in WAT, up-regulation of BAT-specific gene like UCP-1 and down-regulation of WAT-specific genes, such as Leptin. In addition, VEGF repression upregulated fatty acid transpoter proteins FATPs against the biologic function of VEGF-B. This research proposal will focus on how VEGF-A regulate fat tissue differentiation and development, how VEGF-A regulate fatty acid storage and consumption, and find the key regulators in the energy metabolism pathway. The study is the fundmental basis of how to control obesity. We hypothesize that relative levels of VEGF-A/VEGF-B may be important switches in energy metabolism and the molecules involved in these regulatory pathways may be valuable pharmaceutical targets.

白色脂肪主要功能为能量储存，过多的能量储存会导致肥胖。棕色脂肪通过呼吸链解偶联将脂肪转化为热量，具有抵抗寒冷和肥胖的作用。研究发现VEGF-B对脂肪酸转运和能量代谢有调节作用，VEGF-A与肥胖有正相关性。我们利用四环素可逆调节模型研究发现，抑制VEGF-A基因表达导致小鼠变瘦，对高脂肪食物诱导的肥胖有抵抗作用，脂肪组织形态和分子水平都发生了明显的改变。白色脂肪中出现了明显的棕色脂肪细胞，棕色脂肪特异基因表达上升，而白色脂肪特异基因表达下降。同时，VEGF-A抑制使脂肪酸转运蛋白FATP上调，呈现与VEGF-B相左的作用。但是，VEGF-A如何调节这些过程还不清楚。研究将立足于VEGF-A如何调节棕色脂肪分化和脂肪酸转运，寻找直接的参与分子和调节机制，其分子机制将有助于控制肥胖。我们假设，VEGF-A/VEGF-B可能在能量代谢平衡中起关键的杠杆调节作用。

脂肪组织分为白色脂肪和棕色脂肪，白色脂肪主要作用为能量储存，棕色脂肪主要作用为产热并具有抵抗肥胖的作用。肥胖源于能量代谢失衡和过度甘油三脂在体内的积累。我们利用VEGFA可逆抑制小鼠模型研究发现，血管内皮生长因子VEGFA抑制引起白色脂肪棕色化，进一步研究发现棕色脂肪更加棕色化，棕色脂肪特异基因均上调，而白色脂肪特异基因表达下调。最近有研究报道，VEGFB敲除可以下调脂肪酸转运蛋白在心脏、肌肉和棕色脂肪的表达，导致游离脂肪酸向白色脂肪积累，体重增加。我们进一步研究发现，利用CRISPR／Cas9技术敲除VEGFB后，不单单白色脂肪在体内有更多积累，其棕色脂肪也发生了白色化，棕色脂肪特异基因表达均下调，而白色脂肪特异基因表达显著增加。能量代谢相关基因表达同样受到VEGFA和VEGFB的相互调节，其中包括脂肪酸转运蛋白、葡萄糖转运蛋白以及能量代谢相关转录因子、酶蛋白的表达。当VEGFA抑制小鼠和VEGFB敲除小鼠杂交后，可以明显地抵消各自对脂肪组织分化和能量代谢的调节作用。VEGFA、VEGFB及双杂转基因鼠脂肪组织全基因组表达谱分析证实，VEGFA和VEGFB通过调节众多基因的表达，其中包括表观遗传调节的甲基化、乙酰化基因表达，调控脂肪组织分化发育、能量代谢过程的平衡。利用脂肪组织特异启动子AP2在脂肪组织特异抑制VEGFA基因，可以完全重复以上研究结果。脂肪组织特异高表达VEGFB186和VEGFB167小鼠初步研究发现，二者对能量代谢过程有不同程度的调节作用。我们正在构建脂肪组织特异VEGFB基因敲除小鼠，进一步证实VEGFA和VEGFB在脂肪组织特异的能量代谢平衡调节作用。同时，进一步研究将立足于VEGFA和VEGFB对甲基化、乙酰化过程的调节作用。现有研究结果说明，VEGFA和VEGFB均对脂肪组织分化发育、能量代谢过程有重要的调节作用，而且表现出相互平衡的调节作用。VEGFA和VEGFB调节大量基因的表达，暗示调节过程可能在基因组表观修饰、基因组结构等有较高水平，调节过程比想象的要复杂的多，阐明这些调节过程对整体调节能量代谢、控制肥胖具有重大意义。