胎盘滋养层细胞通过合体化增强巨胞饮能力以应对不良营养微环境的机制

Syncytialization is a specific differentiation process in the placental trophoblasts. The multinuclear syncytiotrophoblasts form the structural unit for nutrition exchange between the mother and the fetus. However, the physiological roles of syncytiotrophoblasts remain to be clearly elucidated. Macropinocytosis is a cell event to non-specifically uptake large molecules. Based on our preliminary results, we hypothesize that placental trophoblast cells may potentiates macropinocytosis to adapt to nutrient shortage by forming syncytiotrophoblasts. To address the hypothesis, the in vitro trophoblast syncytialization model and rapamycin-treated mouse model will be utilized to clarify the relationship between trophoblast syncytialization and the potential of macropinocytosis, and to study the molecular mechanism whereby trophoblast cells sense nutrient microenvironment through mTOR and adapt to nutrient shortage by stimulating macropinocytosis. The study is aiming to deepen our understanding of the physiological role of syncytialized trophoblast cells in pregnancy maintenance, and to provide scientific basis of intervening gestational disease such as fetal growth restriction (FGR).

合体化是胎盘发育过程中滋养层细胞所发生的一种特殊的生理现象，所形成的合体滋养层细胞构成了母胎间物质交换的重要结构单元。但合体滋养层细胞的生理功能仍有待深入阐释。巨胞饮是细胞非特异性内吞胞外大分子的一种途径。基于我们前期的初步结果，我们提出假设：滋养层细胞可通过合体化分化增强其巨胞饮能力，在mTOR信号介导下高效应对营养缺乏微环境。本项目将利用滋养层细胞体外合体化模型、mTOR抑制剂处理的孕鼠模型等，深入探讨滋养层细胞合体化分化与巨胞饮能力的关联，阐释合体滋养层细胞通过mTOR信号通路感知营养缺乏、并以巨胞饮方式应对不良营养微环境的补偿机制。该研究将加深对滋养层细胞合体化的生理意义的理解，为胎儿发育受限（FGR）等危害母儿健康疾病的干预提供科学依据。

本项目拟探究在营养不良条件下，胎盘滋养层细胞巨胞饮能力提高的调控机理，以此为切入点，阐释营养不良条件通过促进滋养层细胞合体化继而提高其巨胞饮能力的分子基础，并探讨这一妊娠补偿机制在胎儿发育受限（Fetal growth restriction，FGR）等不良妊娠结局发生中的作用机制。项目执行期间，通过体外原代人滋养层细胞（Primary Human trophoblast，PHT）自发合体化模型和forskolin（FSK）诱导滋养层细胞系BeWo细胞合体化模型，发现巨胞饮伴随着人滋养层细胞的合体化过程。氨基酸缺乏（Amino acids shortage，AAS）培养基处理会促进人滋养层细胞的合体化和巨胞饮。进一步的研究发现，AAS介导的滋养层细胞的合体化和巨胞饮依赖于mTOR活性。通过雷帕霉素（Rapamycin，Rapa）处理孕鼠模型发现，抑制mTOR活性能够显著增强孕鼠胎盘滋养层细胞的合体化和巨胞饮，而通过特异抑制剂EIPA处理削减小鼠的巨胞饮能力后，胎鼠的FGR表型会进一步恶化。对FGR胎盘等临床样本进行分析后发现，FGR患者胎盘中的mTOR活性受到抑制，滋养层细胞过度合体化且巨胞饮能力增强。本项目阐释了营养不良条件下胎盘滋养层细胞巨胞饮能力提高的调控机理，这对于认识妊娠适应性调节机制具有重要的科学意义。该研究成果对认识人类胎盘发育和功能维持有重大推进，并为挖掘FGR的潜在治疗策略提供了科学依据。在本项目支持下，项目执行期间共发表2篇SCI研究论文、1篇ESCI收录研究论文；团队成员在国内重要学术会议上进行分会报告1人次；邀请领域知名专家来访交流1人次；培养博士研究生3名，均获得中国科学院大学“三好学生”荣誉，其中获得“优秀毕业生”1人次，“三好学生标兵”1人次。