黑色素瘤新靶点CD147拮抗剂的构效关系及作用机制研究

It is well known that melanoma with highly characteristics of great harm and high mortality rate. However, its pathogenesis knowledge and its treatment methods are limited in Chinese melanoma patients. With previous researches, we found that CD147 was highly expressed specifically in melanoma, which played an important regulatory role in the development of melanoma and was thought to be a potential drug target for melanoma. This study is intended to further develop small molecule antagonists of CD147 and explore the regulatory mechanisms of CD147. Previous studies have found that compounds CX-3, CA, and AC-73 have a good inhibitory effect on malignant melanoma while binding with CD147. In this study, based on these lead compounds, we will conduct more in-depth drug chemistry research through computer-aided drug design and other strategies. To explore the structure-activity relationship and conduct more in-depth studies on melanoma mechanisms, this project may benefit new therapy and candidate molecules for melanoma.

众所周知，黑素瘤危害巨大，致死率高，然而其发病机制不明、治疗手段有限。本课题组多年研究发现，CD147在黑色素瘤中特异性高表达，其对黑色素瘤的发生发展起到重要的调控作用，是一个黑色素瘤潜在药物靶标，本研究拟通过发展CD147小分子拮抗剂进一步研究CD147的具体调控机制。前期研究发现化合物CX-3、CA、AC-73在结合CD147的同时对恶性黑色素瘤有较好的抑制效果。本研究拟在这些先导化合物的基础上，借助计算机辅助药物设计等策略，进行更加深入的药物化学研究，探索其构效关系并对黑色素瘤调控机制进行更深入的研究，为黑色素瘤的药物治疗提供新思路和候选分子。

众所周知，黑素瘤危害巨大，致死率高，然而其发病机制不明、治疗手段有限。本课题组多年研究发现，CD147在黑色素瘤中特异性高表达，其对黑色素瘤的发生发展起到重要的调控作用，是一个黑色素瘤潜在药物靶标。.本研究通过发展CD147小分子抑制剂进一步研究CD147的具体调控机制。前期研究发现化合物CX-3、CA、AC-73在结合CD147的同时对恶性黑色素瘤有较好的抑制效果。通过对这些化合物进行结构修饰，发现了若干活性提高的化合物。.同时我们通过CD147蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)的构建进一步研究CD147在黑色素瘤中的具体调控机制。研究发现CD147抑制剂土荆皮乙酸和CRBN配体构建的PROTACs能降解CD147，其中化合物6a能显著降低CD147的表达同时对一些重要的信号分子如MMP9，p-STAT3的表达也有较强的抑制效果。.本研究在这些先导化合物的基础上，进行了系统的药物化学研究，探索其构效关系并对其黑色素瘤调控机制进行了更深入的研究，为黑色素瘤的药物治疗提供新思路和候选分子。