YAP/TAZ上游异常分子活化在HPV阳性口腔癌中调控E6/E7转录表达的机制及意义

Head and neck cancer is the sixth most common cancer worldwide with around 50% of 5-year survival rate. HPV positive head and neck cancer patients tend to be younger, the population displays growing, in worldwide, HPV positive cancer become a main subtype of head and neck cancer. HPV positive head and neck cancer usually with better outcome, of ever, the molecular regulation mechanism is wildly unclear, and there is no HPV positive specific therapeutic therapy. Our previous studies showed YAP/TAZ playing a role in E6/E7 transcription regulation in HPV positive cancer cells. In this study we will focus on the contributions of YAP/TAZ and upstream abnormal molecular events of YAP/TAZ on regulation of E6/E7 transcription, and uncover the key molecular mechanism, moreover, we will also test the therapeutic target role of these molecules in HPV positive head and neck cancer.

全球头颈部肿瘤的合并发病率在所有癌症中位居第六位。HPV阳性头颈部肿瘤发病率在全球范围内逐年升高，可将成为头颈部肿瘤的主要亚型。HPV阳性头颈部肿瘤相对预后较好，但对其发病机制认识不足，其治疗并无HPV针对性，未能进一步改善其治疗结果，故迫切需要发展针对HPV阳性头颈部肿瘤的个性化靶向治疗治疗策略。我们的前期研究发现YAP/TEAD具有调控HPV阳性肿瘤中E6/E7表达的潜能，故假设YAP/TAZ及其上游异常分子事件在HPV阳性口腔癌中存在重要意义。后续研究还发现了YAP信号在口腔癌中存在普遍异常激活，口腔癌中潜在的YAP/TAZ上游异常分子事件。本项目将专注于探索YAP/TAZ及其上游异常分子事件调控E6/E7表达在HPV阳性口腔癌中的具体作用和机制，并对其靶向治疗潜能做出初步评价。这项研究的开展也将为HPV阳性口腔癌个人化靶向治疗提供理论依据。

世界范围内HPV阳性头颈部肿瘤发病率逐年上升，已将成为头颈部肿瘤的主要亚型。虽然HPV相对预后较好，但其依然是一个致死性较高的疾病。由于对HPV阳性肿瘤具体分子机制仍不清楚，其治疗形式依然主要是广普放化疗并无HPV阳性肿瘤针对性，未能进一步改善HPV阳性肿瘤治疗效果。本团队从在HPV阳性肿瘤中，宿主细胞转录程序和HPV癌基因转录调控交互作用机制的具体科学问题出发，利用系统生物学和生物信息学结合的方法，解析并筛查到了YAP/TAZ-TEAD作为HPV癌基因转录调控的关键作用因子。通过进一步的分子机制解析及肿瘤生物学功能验证，证实了YAP/TAZ主要依赖TEAD转录因子调节HPV癌基因E6/E7转录表达，进而维持HPV阳性肿瘤细胞增殖及阻断p53介导细胞凋亡。另一方面，我们还发现PIK3CA，GPR39以及Gq信号对YAP/TAZ及激活存在重大意义，提示了其在HPV阳性肿瘤中的重大潜能。而小分子药物靶向YAP/TAZ转录信号除了可以阻断YAP/TAZ依赖的肿瘤细胞生长意外，还可以阻断E6/E7介导的HPV阳性肿瘤细胞的凋亡及细胞周期阻滞。以上研究结果提示，YAP/TAZ靶点存在HPV阳性肿瘤增效性，具有HPV阳性肿瘤靶向潜能，具有重要临床转化意义。