抑癌基因PDCD4对免疫应答的调控及其在动脉粥样硬化形成中的作用

PDCD4是新确定的蛋白质翻译抑制基因，已知它具有抑癌基因的作用，在抗肿瘤发挥重要作用，但对它的其他功能所知甚少。我们在前期研究中意外发现PDCD4敲除后可明显抑制小鼠动脉粥样硬化斑块的形成并且伴有免疫功能的改变（主要是单核细胞和T细胞）。本课题拟在前期研究的基础上对PDCD4的新功能和机制进行深入研究。（1）利用PDCD4基因敲除小鼠和过表达体系确定PDCD4在动脉粥样硬化斑块形成中的确切作用；（2）通过骨髓移植及多种免疫学方法确定PDCD4是否通过调控免疫应答影响斑块的形成；（3）以IL-10为切入点，通过多种分子生物学技术探讨PDCD4调控免疫应答的分子机制和结构基础。以论证我们的观点"PDCD4通过调控免疫应答促进动脉粥样硬化斑块形成"，研究结果不仅为探索PDCD4的功能提供新的思路，而且对揭示动脉粥样硬化的发病机制、寻找新的治疗靶点具有重大的理论价值和潜在的应用价值

程序性死亡因子4 (programmed cell death 4, PDCD4)是最初发现于细胞凋亡时上调的基因，可在转录和翻译水平抑制多种基因的表达，抑制肿瘤的生长、浸润和转移，是一种重要的抑癌基因。近年研究的有限提示PDCD4 也参与某些炎症性疾病的进程，但在代谢相关疾病（如动脉粥样硬）中的作用尚不清楚。我们根据前期的研究提出“PDCD4通过抑制IL-10的翻译调控免疫应答进而促进动脉粥样硬化形成”的观点。本课题除按计划按期完成了原研究计划外，增加了新的内容。按计划书完成的内容和主要发现：（1）发现PDCD4具有促进动脉粥样硬化斑块形成的作用；（2）PDCD4缺失后，动脉粥样硬化小鼠外周和斑块局部巨噬细胞和CD8+T细胞数量降低但Treg数量升高；（3）骨髓移植实验证明PDCD4主要通过调控免疫细胞的功能促进动脉粥样硬化的发生；（4）从机制上，PDCD4可通过抑制ERK和p38通路负向调控IL-10的表达，PDCD4缺失引起的IL-10表达升高是其减弱动脉粥样硬化斑块的主要机制之一。增加的内容和主要发现:(1)证实PDCD4不仅促进动脉粥样硬化的产生，而且可介导饮食诱导肥胖、促进慢性代谢性炎症及代谢紊乱的发生，提出LXR-α是PDCD4翻译抑制的新靶点。（2）发现PDCD4不仅可调控IL-10等细胞因子的表达，参入动脉粥样硬化的发生，而且可通过抑制Atg5的表达抑制自噬，抑制自噬介导的脂滴的降解，促进泡沫化的形成，促进动脉粥样硬化。本课题的创新点和意义：（1）在国际上首先发现PDCD4具有促进动脉粥样硬化和肥胖的作用，成为治疗这些疾病的新靶点；（2）在国际上首先发现PDCD4具有抑制自噬的作用；（3）发现了2个新的PDCD4靶分子，LXR和Atg5。本研究对PDCD4功能和机制的研究和理解动脉粥样硬化的发病机制提供了新的观点，为临床治疗动脉粥样硬化和肥胖等代谢疾病提供了新的靶点。