人早孕母-胎界面CXCL12/CXCR4介导蜕膜NK细胞功能性发育的分子机制

NK细胞占蜕膜免疫细胞50-70%，具有独特表型(CD56brightCD16?及抑制性受体和活化性受体)，在母-胎耐受中发挥重要的调节作用。我们课题组研究发现，滋养细胞通过分泌CXCL12募集蜕膜NK细胞；蜕膜基质细胞促进蜕膜NK细胞表达CXCR4，并降低其细胞毒性。因此我们推测，母-胎界面各功能细胞间相互作用，通过CXCL12/CXCR4训导来自外周的NK细胞发育成功能与表型独特的蜕膜NK细胞。本课题以被滋养细胞募集的外周血CD56dimCD16+与CD56brightCD16-NK为研究对象，通过与滋养细胞、蜕膜基质细胞共培养，研究NK细胞表型与功能变化；进一步解析CXCL12/CXCR4在介导外周NK细胞向蜕膜NK细胞功能性发育过程中的调节作用及其信号通路。本研究从妊娠期蜕膜NK细胞功能性发育调控入手，解析母-胎免疫耐受机制，为临床上母-胎免疫调节紊乱性疾病的防治提供新的科学依据。

NK细胞占蜕膜免疫细胞50-70%，具有独特表型(CD56brightCD16dim及抑制性受体和活化性受体)，在母-胎耐受中发挥重要的调节作用。我们课题组研究发现，滋养细胞通过分泌CXCL12募集蜕膜NK细胞；蜕膜基质细胞促进蜕膜NK细胞表达CXCR4，并降低其细胞毒性, 推测母-胎界面各功能细胞间相互作用，通过CXCL12/CXCR4训导来自外周的NK细胞发育成功能与表型独特的蜕膜NK细胞。本课题以早孕蜕膜局部NK细胞为研究对象，通过与滋养细胞、蜕膜基质细胞共培养，研究NK细胞表型与功能变化；进一步解析CXCL12/CXCR4在介导外周NK细胞向蜕膜NK细胞功能性发育过程中的调节作用及其信号通路。研究结果显示：1）滋养细胞通过分泌CXCL12作用于外周与蜕膜NK细胞，通过MAPK信号训导外周NK细胞向蜕膜NK分化；2）母-胎界面CXCL12/CXCR4相互作用优势聚集CD56brightCD25+NK，参与母-胎耐受与胎盘血管重铸；3）滋养细胞通过分泌可溶性因子训导外周NK细胞，进一步分化为CXCR4+与CXCR4-的蜕膜NK细胞亚群，者2群NK细胞通过差异调控CD4+T细胞分化、维持母-胎界面Th2/Th1平衡，参与母-胎耐受与正常妊娠维持；4) 探讨了母-胎界面滋养细胞、蜕膜基质细胞与蜕膜免疫细胞通过CXCL12/CXCR4整合作用，形成一个有利于胎盘发育与Th2型优势的微环境，发掘了潜在的保胎剂CsA可能调节机制；5）初步探讨了滋养细胞与蜕膜基质细胞通过胶原与其受体LAIR-1在蜕膜NK细胞功能中的调节作用；6) 研究了共抑制分子Tim-3在妊娠期蜕膜与外周NK细胞的表达与功能。本研究从妊娠期蜕膜NK细胞功能性发育与调控入手，解析母-胎免疫耐受机制，为临床上母-胎免疫调节紊乱性疾病的防治提供新的科学依据。