AQP1调控胶质瘤相关小胶质/巨噬细胞极化的机制及生物学意义

CNS resident microglia and peripheral macrophages constitute the dominant infiltrating immune cells in malignant gliomas. Tumor associated microglia/macrophages (TAMs) represent a tumor supportive M2 phenotype and they play vital roles in tumorigenesis, tumor invasion and relapse. However, the mechanisms are needed to be further investigated. In our pilot experiments, we have found that glioma induced TAMs AQP1 down-regulation. More interestingly, when we knocked down AQP1 expression in microglia, the M2 markers such as Arg1, MMP9 were significantly reduced. These data indicated AQP1 may get involved in glioma induced TAMs M2 polarization. In the current study, by using different in vitro, ex vivo and in vivo models such as primary cultured cells, organic brain slice and GL261 tumor model, we are trying to explore the mechanism how AQP1 mediates TAMs M2 polarization and its biological significance in gliomas. Moreover, these findings may provide a new target to rectify TAMs tumor supportive phenotype and shed new light on glioma therapies.

大量研究发现恶性胶质瘤内部及周边存在大量的小胶质细胞和巨噬细胞浸润，这些免疫细胞统称为胶质瘤相关的小胶质/巨噬细胞(TAMs)。研究证实TAMs在肿瘤诱导下向M2型极化，并在促进肿瘤生长、侵袭及复发过程中发挥了重要作用，但其极化的调控机制尚不明确。我们前期研究发现水通道蛋白1(AQP1)可能在TAMs向M2型极化中发挥了一定作用：如体外实验中胶质瘤细胞可下调小胶质细胞AQP1的表达；而抑制小胶质细胞的AQP1表达能促进其向M2型极化等。这些结果提示AQP1在TAMs的极化和促进恶性胶质瘤生长方面有重要意义，其分子机制需要进一步深入探讨。本研究拟从离体（如体外干预、胶质瘤脑片侵袭模型）和活体模型（GL261在体模型）两方面探索AQP1调控胶质瘤TAMs极化的分子机制和生物学意义，以求寻找改变TAMs的M2表型、抑制肿瘤生长和侵袭的新靶点和药物，为胶质瘤的综合治疗提供新的思路。

水通道蛋白1是形成水通道的主要膜蛋白，研究报道水通道蛋白1在多种肿瘤的侵袭、增殖和血管形成中发挥重要作用。我们研究发现在人胶质瘤和动物胶质瘤标本中表达水通道蛋白1，尤其是在肿瘤相关巨噬细胞中表达。水通道蛋白1敲除的小鼠肿瘤生长更大，生存周期明显缩短，同时这些小鼠肿瘤组织中的肿瘤相关巨噬细胞的密度显著降低，这可能与肿瘤缩小相关。另外，我们发现胶质瘤细胞通过释放因子调节小胶质细胞水通道蛋白的表达，其中MEK信号通路发挥重要作用。阻断这一通路可明显缩小肿瘤体积和延长荷瘤小鼠的生存时间，且这一现象同小胶质细胞的存在明显相关。在体外系统中，敲除小胶质细胞中的水通道蛋白1可降低其迁移能力以及免疫功能。我们研究提示水通道蛋白1可作为肿瘤相关巨噬细胞的有效靶点，阻碍胶质瘤的生长和侵袭。