人参皂苷Rh2抑制胶质瘤相关小胶质细胞/巨噬细胞中NF-κB活化对胶质瘤治疗作用的机制研究

Being the most malignant primary brain tumor in humans, glioma has a fairly poor patient survival after current combined treatment with chemotherapy, radiation, and surgery. Glioma associated microglia/macrophages (GAM/Ms) promote tumor proliferation and are associated with a poor prognosis in patients with glioblastoma. STAT3 and NF-κB collaboration and crosstalk are involved in the tumor microenvironment and tumor development due to their association with immunosuppression, angiogenesis and cancer cell proliferation. Therefore, both NF-κB and STAT3 are considered to be important target molecules for anti-cancer therapy, and many researchers have so far reported the importance of various inhibitors in anti-cancer therapy. Ginsenoside Rh2 (GRh2) is a characterized component in red ginseng with proven therapeutic effects on some tumors, and we reported its inhibitory effect on glioma growth in vitro and in vivo. In our recently study, we revealed that GRh2 inhibited the activation of STAT3 and NF-κB in both human macrophages THP-1 cells and glioma cells. In this study, we try to investigate whether GRh2 can inhibit GAM/Ms M2 polarization and infiltration in vivo through suppressing STAT3 and NF-κB activation.

胶质瘤是成人颅脑最常见的恶性肿瘤，治疗效果一直很差。研究显示，胶质瘤相关性小胶质细胞/巨噬细胞（GAM/Ms）的浸润程度，与胶质瘤的预后不良密切相关。NF-κB和STAT3之间的交叉对话，以及通过调控下游炎症因子表达形成的放大的反馈环路，使得它们成为GAM/Ms促进胶质瘤发生发展的过程中重要中介分子。我们的研究发现，人参皂苷Rh2作为天然抗肿瘤药物，不仅可以抑制肿瘤细胞生长和诱导凋亡，还可以抑制肿瘤组织中NF-κB活化；并通过抑制人巨噬细胞中NF-κB的活化来影响巨噬细胞表型。本研究拟在胶质瘤移植瘤动物模型中，尝试利用人参皂苷Rh2抑制GAM/Ms中的NF-κB活化，阻断GAM/Ms中的NF-κB/STAT3和胶质瘤细胞中的NF-κB/STAT3之间的交叉对话，最终达到逆转GAM/Ms促肿瘤表型，抑胶质瘤的生长与浸润转的目的。本研究将为胶质瘤的联合治疗和预后改善提供重要的实验依据。

胶质瘤是最常见的原发性颅内肿瘤，其发病机制尚不明确。脑胶质瘤具有恶性度高、增殖快、复发率高等特点，治疗效果一直很差。研究显示，胶质瘤相关性小胶质细胞/巨噬细胞（GAM/Ms）的浸润程度，与胶质瘤的预后不良密切相关。人参皂苷Rh2作为一种天然化学物质，其抗肿瘤活性近年来被广泛研究。本研究以人参皂苷Rh2抗胶质瘤的体外和在体实验为基础，分析了不同浓度和作用时间下，人参皂苷Rh2对胶质瘤细胞的体外抗肿瘤增殖活性、迁移能力以及侵袭能力，优化出了最佳的抗肿瘤条件。同时研究了人参皂苷Rh2对巨噬细胞及其亚型诱导分化，以及人参皂苷Rh2和胶质瘤条件培养液共同作用下，对巨噬细胞及其亚型诱导分化的影响。在对人参皂苷Rh2抗胶质瘤机制的研究中发现，胶质瘤的微环境能促进巨噬细胞向M2亚型极化，而人参皂苷Rh2可以促使M2型巨噬细胞向M1极化，与M2型巨噬细胞共培养的胶质瘤细胞具有更强的增殖活性和迁移能力。因此，人参皂苷Rh2可抑制胶质瘤微环境中的巨噬细胞M2极化，从而减弱胶质瘤的增殖和迁移能力。关于人参皂苷Rh2通过改善胶质瘤微环境，减少胶质瘤微环境中GAM/Ms的负荷，逆转GAM/Ms促肿瘤表型，抑制胶质瘤的生长与侵袭转移，进而达到抑制胶质瘤生长及复发改善预后的研究，国内外尚没有报道。该研究为探讨胶质瘤新的联合治疗方式及改善胶质瘤的预后提供重要的实验依据，具有重要的临床意义和应用前景。