无创脊髓神经刺激防治儿茶酚胺敏感性室速的作用及自主神经机制研究

Studies show that the left stellate ganglion (LSG) is an important part of sympathetic nervous system and inhibition of LSG activation by LSG resection has been used for catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT) clinically.However, LSG resection has not been widely used clinically because of the side effects and non-specific interventions.We found that(Heart Rhythm.2015;12(7):1628-35;Heart Rhythm.2016;13(1):274-8) spinal cord stimulation (SCS) is an effective method which can inhibit the activation of LSG.Besides,our recent studies(Circulation,2016;134:A20890) have shown that transcutaneous autonomic stimulation might be a novel noninvasive autonomic intervention method. Thus, we propose that noninvasive SCS may prevent the CPVT by inhibiting the activation of LSG. We will investigate the optimal stimulation position and parameters of noninvasive SCS and further explore its acute and chronic efficacy and safety and the potential mechanisms in the animal models of CPVT. The project may provide a novel and noninvasive therapeutic strategy for the prevention of CPVT.

交感神经过度激活是儿茶酚胺敏感性室速(CPVT)的重要机制。左侧星状交感神经节(LSG)是交感神经支配心脏的重要通路。通过切除LSG防治CPVT已有开展，但由于其局限性未在临床广泛应用。我们研究（Heart Rhythm.2015;12(7):1628-35;Heart Rhythm.2016;13(1):274-8）发现脊髓神经刺激能抑制LSG活性，而植入脊髓神经刺激仪为有创性术式限制了其临床应用。我们前期研究（Circulation，2016;134:A20890）发现无创脊髓神经刺激可降低LSG活性，抑制儿茶酚胺诱导的室性心律失常。本项目拟在大型动物模型中：（1）探索肾上腺素构建CPVT模型的特点；（2）阐明无创脊髓神经刺激干预CPVT的潜在机制；（3）探索无创脊髓神经刺激干预CPVT的有效性和安全性。本研究有望为CPVT的防治提供新策略和理论依据。

项目旨在探索儿茶酚胺敏感性室速相关的临床解决方案。主要内容主要有以下几点：（1）探索肾上腺素构建儿茶酚胺敏感性室速（CPVT）模型的特点；（2）阐明无创脊髓神经刺激干预CPVT的潜在机制；（3）探索无创脊髓神经刺激干预CPVT的有效性和安全性。目前本研究已完成上述主要内容，主要成果如下：.前期研究结果显示，与对照组及基础状态相比，肾上腺素诱导的CPVT模型的LSG神经活性、LSG功能显著增强；室性心律失常事件（室性早搏、室性连发、室性心动过速、心室颤动）发生明显增加；HRV分析显示CPVT模型交感神经活性显著增高，而迷走神经活性降低，自主神经系统处于失平衡状态；分子生物学检测还显示心脏交感神经神经内神经活性蛋白TH、C-fos、NGF等表达增加；心室有效不应期及单相动作电位时长显著降低，心室电生理不稳定性增加。在评估无创脊髓神经刺激干预CPVT的安全性中，我们将刺激仪通过电极导管连接至犬脊髓神经T1-T5节段对应的体表皮肤处进行无创脊髓神经刺激，急性实验中采用无创脊髓神经刺激持续进行的刺激模式，慢性实验中采用每天进行两次无创脊髓神经刺激，每次刺激持续两小时的刺激模式，长期随访观察实验犬的各项生命指标与对照组相比无明显异常，证实了无创脊髓神经刺激干预CPVT的安全性。在阐明无创脊髓神经刺激干预CPVT的潜在机制中，我们发现神经-免疫-代谢紊乱是交感神经系统激活的重要机制，内皮因子（ET-1）和脂联素（APN）等神经节内炎症因子的过度释放可激活交感神经系统并介导恶性室性心律失常，可能参与CPVT的发生； NRG1/ErbB4信号通路可通过激活GABA能中间神经元抑制自主神经活性，提升该通路可能是脊髓神经刺激干预CPVT的潜在机制；首次阐明肠道微生物代谢产物TMAO可升高交感神经系统神经活性，揭示了CPVT的发生可能与外周其他器官的代谢产物中间有紧密联系。