CD97iso在胃癌预转移巢构建调控中的作用机制

胃癌是严重危害国人生命健康的常见恶性肿瘤。外科手术虽是唯一可根治的方法，但仍无法解决肿瘤扩散及转移的问题。胃癌干细胞的特性及预转移巢的形成是抑制胃癌转移的主要障碍。本课题首次设想：以最新的比较蛋白/基因组学技术为基础，以胃癌条件预转移模型的构建为支撑，阐明CD97iso在体外及体内对胃癌细胞转移能力的影响；明确CD97iso在exosome介导、可溶性介质协同下，在胃癌预转移巢协同构建及长距离信号传导中的作用，并且评价其在晚期胃癌治疗中的价值。最终以exosome介导的CD97iso为靶点，抑制胃癌的播散转移，为新兴生物靶向制剂的研发及进一步临床应用奠定坚实的理论基础，进而推动我国胃癌，特别是晚期胃癌患者的靶向个体化治疗。

我国是胃癌大国，但是40%的患者在确诊时已经发生了远处转移，失去了手术机会，肿瘤转移是晚期胃癌患者死亡的最主要原因之一。近年研究表明，肿瘤的转移具有器官选择性，而肿瘤预转移巢的形成是其器官选择性的原因之一，因此，针对预转移巢构建机制的研究意义重大。近年研究表明，CD97在许多上皮细胞来源地恶性肿瘤如口腔鳞状细胞癌、大肠癌、胰腺癌、食管癌和胃癌中有异常高表达，并且和其分化程度及侵袭力密切相关。本课题组的前期研究证实，CD97小分子量亚型的表达强度更与胃癌细胞的淋巴转移密切相关。因此，进一步阐明CD97iso促进胃癌淋巴转移的机制，是本课题的主要方向。课题组成员经过3年的研究与实施，首次成功构建胃癌裸鼠足垫-淋巴转移模型，并成功筛选高淋巴转移胃癌细胞株SGC-L，并成功构建其CD97iso RNAi克隆。此外，通过超速离心，成功对SGC-L及SGC-L CD97kd的exosome及SF进行分馏提取，同时通过交叉配对，评价SGC-L及SGC-L CD97kd细胞株分泌exosome及SF对胃癌细胞体外活性及体内转移的影响。研究结果显示：SGC-Lwt分泌的CM可以最大限度的促进胃癌细胞的体外增殖和体内淋巴结预转移巢构建的能力，无论对SGC-Lwt或是SGC-Lkd细胞株。SGC-Lwt分泌的单独的exosome也能在很大程度上促进细胞的体外增殖及构巢能力，但较CM略弱。SGC-Lwt分泌的SF单独作用于胃癌细胞株时未见明显的促增殖作用，但与exosome同时共培养时有一定的协同作用。SGC-Lkd分泌的exosome仅有非常弱的促增殖作用，而SF对细胞活力无明显正向作用。研究结果提示：在CD97促进胃癌转移的过程中，exosome起到了关键的作用，而SF起到了辅助的作用。该项目研究成果达到了合同书规定的研究内容，为个体化胃癌治疗奠定了理论及实践基础。