Ndrg1/2/4基因家族在调控脊椎骨结构形成过程中的作用

The vertebral disorders, including the prolapse of intervertebral disc and vertebral hyperosteogeny, are one of the mose prevalent diseases among the elderly. The mammalian vertebrae consist of five regions of vertebrae, including cervical, thoracic, lumbar, sacral and caudal vertebrae, which exhibits regional morphological characteristics along the anterior-posterior (AP) direction.The vertebrae are formed from somites through two phases: the somite patterning in pre-somitic mesoderm (PSM) and post-somitic differentiation of somite sclerotome.The somite patterning is widely believed to be modulated by the clock and wavefront mechanism, in which an oscillating machinery coupled with morphogens gradient in PSM guides the periodic somite segmentation and determines somite identity along AP axis。Till now, the studies about the funciton of oscillating genes in pre-somitic stage has preoccupied the bulk of scientific investigations into the vertebral patterning and identity. Little is known about the mechanisms underlying the post-somitic differentiation of somites. In this study,we detected that the Ndrg1/2/4 gene was expressed in sclerotome of newly formed somites. According to the preliminary analysis for the Ndrg2 knockout mice, we identified Ndrg2 as a novel post-somitic regulator defining vertebral patterning and identity.Therefore, our studies about the Ndrg1/2/4 family would shed new insights into the mechanisms of vertebral formation and differentiation and provide novel cues for the therapy of vertebral disorders.

脊椎骨的病变，包括椎间盘突出，脊椎骨骨质增生等，是人群中非常常见的疾病。动物脊椎骨由五种不同的椎骨组成：颈椎骨，胸椎骨，腰椎骨，骶椎骨和尾椎骨。这些脊椎骨由原体节中胚层，在时钟因子和Hox 基因家族的指导下，按照一定的时空顺序形成单个体节；然后这些体节分化形成属性和结构各异的脊椎骨。研究表明，时钟因子在体节前节期就决定了脊椎骨的属性和结构。目前，对体节分节后调控体节和脊椎骨分化的分子机制所知甚少。Ndrg1/2/4是在体节生骨节中表达的蛋白因子家族。对基因敲除小鼠的初步分析表明，Ndrg2对体节分节后期的脊椎骨属性和结构有重要的分化指导作用。这大大拓展了我们对脊椎骨晚期结构形成机制的理解。我们将深入研究Ndrg1/2/4基因家族在调控脊椎骨结构形成和维持过程中的作用，为治疗脊椎相关疾病提供新的线索。

脊椎骨的病变，包括椎间盘突出，脊椎骨骨质增生等，是人群中非常多见的疾病。动物脊椎骨由五种不同的椎骨组成：颈椎骨，胸椎骨，腰椎骨，骶椎骨和尾椎骨。这些脊椎骨由原体节中胚层，在时钟因子和Hox 基因家族的指导下，按照一定的时空顺序节律性的形成单个体节和结构各异的脊椎骨。研究表明，时钟因子在体节节前期就决定了脊椎骨的属性和结构。我们研究发现，Ndrg2 是在体节生骨节中特异表达的因子。Ndrg2基因最开始表达在前原节期中胚层中，与Fgf8的表达谱部分重叠。在体节分节之后，Ndrg2基因表达在体节的中胚层细胞中，体节分化一段时间后Ndrg2基因的表达消失。Ndrg2-/-敲除小鼠表现出一系列脊椎骨同源异型转变缺陷。在成骨细胞或软骨细胞中敲除Ndrg2基因，也会导致类似的脊椎骨同源异型转变缺陷。我们通过转基因小鼠Col1a1-Ndrg2和Col2a1-Ndrg2分别在成骨细胞和软骨细胞中过表达Ndrg2基因，会导致相反的脊椎骨同源异型转变缺陷。而Ndrg2基因在调控脊椎骨的模式和属性过程中，在Hoxc8-11 基因的上游起作用。我们还发现Ndrg2可能对Bmp/Smad信号通路的抑制作用。有趣的是，Ndrg1/2双敲的小鼠与Ndrg1单敲或者Ndrg2单敲的小鼠相比，在脊椎特性上并没有表现出叠加的缺陷。这表明Ndrg1基因在脊椎的分化过程中与Ndrg2基因没有冗余作用。所有这些数据表明，Ndrg2基因在体节节后期，通过Hox, Bmp信号因子调控脊椎骨分化和结构形成，为治疗脊椎相关疾病提供新的理论线索。