纳米操作机器人探测癌症分子靶向药物耐药性差异机理与统计优化分析

In the targeted therapy for cancer, due to individual differences, the same therapeutic schedule has different curative effects on different patients. What’s more, the same schedule may have toxic and side effect on some patients. Therefore, this difference has become a huge challenge for clinical therapy of cancer. Aiming at this problem, taking the targeted therapy for lymphoma as the research object, in this project, the research of bidirectional molecular force of CD20 monoclonal antibody based on nanomanipulation robots will be proposed. The effectiveness model between the molecular binding forces (CD20 molecular-drug and NK cell target protein-drug) and the curative effect will be built. Moreover, the resistance mechanism for targeted drugs and the ADCC action mechanism will be illuminated. Furthermore, a drugs combination optimization algorithm based on Markov chain will be proposed to establish the coupling model between the targeted therapy schemes (different drugs, concentrations, and time intervals) and the curative effect, so as to realize the global search for the optimal scheme. The research contents include: efficient cells separation methods cancer cells, NK cells and red blood cells based on robot technology; performance evaluation of CD20 monoclonal antibody at single molecules level based on molecular bidirectional action mechanism; drugs combination optimization method based on Markov chain. In this project, a drug resistance analysis and prediction method based on single molecule and single cell for the targeted therapy for cancer will be built. And a formulation of optimal drugs combination therapy scheme will be developed in this study. Therefore, this project should be of great significance for the development of clinical personalized therapy and drug research.

癌症的靶向治疗中，由于个体差异，同一治疗方案对不同患者存在不同疗效，甚至对一些患者有副作用，这给临床治疗带来了极大的困难。针对该问题，本申请以淋巴癌靶向治疗为研究对象，提出基于纳米操作机器人的CD20单抗靶向药物双向分子力研究方法，建立癌细胞CD20分子-药物、NK细胞靶点蛋白-药物这两种分子间结合力与疗效之间的效能模型，阐明靶向药物耐药性机理及ADCC作用机制；提出基于Markov链的药物组合优化算法，建立靶向治疗方案（不同药物种类、浓度、用药时间间隔）与疗效偶联模型，实现最优方案全局搜索。研究内容包括：机器人化癌细胞、NK细胞、血红细胞高效分离方法；基于双向机制的单分子水平CD20单抗生物效能评估；基于Markov链的药物组合优化方法。通过本研究，将发展一种基于单分子、单细胞的癌症靶向治疗耐药性分析预测方法，及最优药物组合治疗方案制定手段，对临床“个性化”治疗及新药研发具有重要意义。

癌症的靶向治疗中，由于个体差异，同一治疗方案对不同患者存在不同疗效，甚至对一些患者有副作用，这给临床治疗带来了极大的困难。本项目面向癌症靶向治疗中所面临的实际问题，以开展纳米操作机器人在癌症靶向治疗中的应用为核心，在单分子/单细胞操纵、检测与数理统计分析、建模优化等方面开展了相关理论与技术研究。围绕癌症靶向治疗中所面临的个体差异性研究挑战，提出了活体细胞电液动力学模型，实现了淋巴瘤细胞、血红细胞、及NK细胞的免标记高效无损分离，解决了传统基于免疫荧光标记方法所面临的分离效率低、以及造成细胞损伤的难题，为多种混合细胞高速分离的临床实现提供技术基础；开展了具有双向机制的分子力测试方法研究，实现了CD20单抗靶向药物的ADCC机制涉及到的CD20-药物和FcγRIIIa-药物两种分子结合力的精准测定，为进一步阐明单抗药物的作用机制，以及揭示淋巴瘤靶向药物产生耐药性差异机理奠定基础；建立了基于Markov链的靶向药物组合优化模型，开展了靶向治疗方案（不同药物种类、浓度、用药时间间隔）与疗效偶联关系研究，实现了最优方案快速全局搜索，为临床靶向治疗提供了新的可以借鉴的潜在方案。.将上述技术应用于医药研究，可在单细胞/单分子尺度上探索药物的耐药性机理，这不仅可以提高药物的靶向性和适用性，还能够显著缩短新药的研发周期和成本；在重大疾病临床治疗（也包括淋巴癌治疗以外的靶向治疗）应用中，可以在单分子、单细胞、多细胞尺度上开展患者对不同靶向药物耐药性的前期预测，从而为实现个性化诊疗、提高治疗功效、减小药物毒副作用、缩短治疗周期奠定必要的理论与技术基础。该项目对提升我国医药研发水平、提高临床治疗效果、推动生物医学、机器人学等多学科交叉领域的发展具有重要的科学意义和潜在的应用价值。