荧光血清白蛋白纳米粒与癌症早期诊断及靶向药物输送的研究

Fluorescent dye shows many important advantages, such as its safety, convenience, high sensitivity, high resolution and no radioactive pollution, possessing wide applications in the field of early diagnosis for cancer. Serum albumin is one of most important proteins because of its good biocompatibility and precise geometry structure, which is involved in storage, transportation and other functions combined with a variety of internal and external material. We found that fluorescent dye based on twisted intramolecular charge transfer could enter cavities in serum albumin by designing molecular structure, following significant fluorescence enhancement. In this study, fluorescent dye–serum albumin nanoparticle is going to be fabricated by adjusting the location of fluorescent dye in albumin based on the control of molecular structures. Fluorescent labeling of cancer cells could be accomplished by modification of tumor markers on particle surface, and simultaneously the fluorescent dye–serum albumin particle could act as drug carrier that realize drug release in cancer tissue with fluorescent monitoring. Because the cancer incidence and mortality in China continue to rise, the completion of this project would show important theoretical and practical significance on the early diagnosis and targeted drug delivery for cancer therapy.

荧光染料具有安全、方便、高灵敏度、高分辨率及无放射性污染等优点，在癌症早期诊断中的应用越来越广泛。血清白蛋白具有良好的生物相容性、精确的几何结构，可以与多种内、外源物质结合，完成存储、转运等功能。申请人发现，通过染料分子结构设计，基于扭转的分子内电荷转移机理的荧光染料可以选择性的与血清白蛋白内不同的位点相结合，并表现出显著的荧光增强。本项目从这一发现出发，拟通过对染料结构的调控构建发射光谱可调的荧光血清白蛋白纳米粒。进一步通过肿瘤靶向标志物的修饰，实现对肿瘤细胞的选择性荧光标识。进而研究在血清白蛋白的不同空腔内负载光谱性能匹配的化疗药物和荧光染料，组装“荧光血清蛋白-化疗药物”的荧光共振能力转移体系，用于荧光比率实时定量监测化疗药物的靶向性释放及治疗效果评价。在目前我国癌症发病率和死亡率持续上升的趋势下，项目的完成将对肿瘤的早期诊断及靶向药物治疗具有重要的理论和实际意义。

项目以荧光染料结构与功能调控为中心，提出构建染料-白蛋白纳米粒子体系，利用染料主动靶向修饰及蛋白纳米粒子被动靶向功能，实现肿瘤早期诊断及化疗药物靶向递送。从微环境（极性、黏度、空间位阻等）敏感的荧光染料结构设计，荧光染料、药物等小分子与蛋白组装机制调控，以及开发新型可用于肿瘤细胞靶向成像的荧光染料体系等三个方面开展了研究，设计合成了多种功能性荧光染料（探针），组装了染料-白蛋白纳米粒子体系，实现了肿瘤微环境、外界刺激下的化疗药物靶向可控递送。.（1）基于扭转分子内电荷转移机理设计合成系列对黏度、极性和空间位阻等微观环境敏感的荧光染料分子，研究了单染料分子和双染料分子通过分子间氢键、疏水作用等超分子作用与蛋白之间的作用机制，实现对了人血清白蛋白、银离子、二氧化硫等生物分子、离子和小分子的选择性（比率）识别，并进一步探索了染料分子与蛋白巯基残基通过化学键的标记方式。.（2）通过自主装和化学交联等方式构建了染料、化疗药物-白蛋白纳米粒子体系，实现了通过肿瘤酸性微环境及体外超声等方式在时间和空间二维尺度上调控体系中化疗药物的可控释放，并探索了羟基磷灰石等其他化疗药物载体的功能化及靶向药物释放，为智能药物递送的应用提供可能。.（3）除了上述荧光染料外，探索了潜在可用于蛋白纳米粒子构建的肿瘤靶向型光敏剂、碳点等功能分子及材料的设计制备，光热治疗、光动力治疗和化疗等多模式肿瘤治疗及评估，以及诊疗一体化探索。.项目执行期间，共计发表中英文文章19篇，申请专利3项，项目组成员多次在国内外会议作报告介绍课题相关进展。负责人杜健军获国家优秀青年基金资助，入选了宁省“百千万”人才工程、“兴辽英才计划”青年拔尖人才、大连市青年科技之星。