Nrf2-ARE信号通路在人脑外伤后保护作用的实验和临床研究

Nrf2-ARE signaling pathway is intracellular protective signaling pathway in mediating a series of cytoprotective proteins, which have been reported to reduce oxidative stress, inflammatory damage, apoptosis and calcium overload. Our previous studies have demonstrated that Nrf2-ARE signaling pathway would play an important protective role in limiting the cerebral inflammatory response and secondary brain injury after traumatic brain injury (TBI). The purpose of this study is therefore to take a further experimental and clinical research on the protective role of Nrf2-ARE signal pathway after human TBI: (1) To build a large clinical samples and database of TBI. (2) Through the systematic analysis of parameters, evaluate the clinical activation and function characteristics of Nrf2-ARE signal pathway after TBI. (3) In human neuron level, investigate the effect of drug treatment by targeting Nrf2. The results of our study will confirm the key role of Nrf2-ARE signaling pathway in clinical diagnosis and treatment of TBI.

Nrf2-ARE信号通路是细胞内在的保护性信号通路，研究表明该通路表达的下游分子具有抗氧化应激、调节炎症损伤、拮抗细胞凋亡、缓解钙离子超载等多种细胞保护作用。我们经过前期系列研究证实了Nrf2-ARE信号通路可以调节脑外伤后多重病理损伤机制，显著缓解继发性脑损伤程度，改善脑外伤预后。本项目拟进一步将我们的系列研究向临床推进，研究Nrf2-ARE信号通路在人脑外伤后的保护作用：1）建立大样本量脑外伤临床标本及数据库；（2）通过系统性的参数分析，评价临床脑外伤中Nrf2-ARE信号通路的激活和作用特点；（3）在人神经元细胞层面尝试以Nrf2为靶点的药物治疗并观察其疗效。研究结果将证实Nrf2-ARE信号通路在临床脑外伤诊治中的关键作用。

Nrf2-ARE信号通路是细胞内在的保护性信号通路，研究表明该通路表达的下游分子具有抗氧化应激、调节炎症损伤、拮抗细胞凋亡、缓解钙离子超载等多种细胞保护作用。我们经过前期系列研究证实了Nrf2-ARE信号通路可以调节脑外伤后多重病理损伤机制，显著缓解继发性脑损伤程度，改善脑外伤预后。本项目进一步将我们的系列研究向临床推进，研究Nrf2-ARE信号通路在人脑外伤后的保护作用：（1）建立大样本量脑外伤临床标本及数据库；（2）通过系统性的参数分析，评价临床脑外伤中Nrf2-ARE信号通路的激活和作用特点；（3）在体内及体外尝试以Nrf2为靶点的药物治疗并观察其疗效。结果显示：（1）在人体TBI组织中Nrf2及其下游因子表达增高，提示人TBI后Nrf2-ARE信号通路激活，并且Nrf2 信号通路的激活和TBI患者预后正相关。（2）在小鼠TBI模型中证实了Nrf2-ARE信号通路激活，并且使用药物tBHQ进行治疗可以显著诱导Nrf2信号通路的活化，发挥神经保护作用，Nrf2的脑保护作用与Norch1、铁死亡及铁代谢密切相关，提示Nrf2具有多重保护作用。