婴幼儿血管瘤普萘洛尔治疗后的复发现象与相关机制研究

Infantile hemangiomas have an unique natural process of fast proliferation and slow involution so that they could be considered as an important hint to investigate the process of angiogenesis and vasculogenesis. Propranolol, as an turning-point discovery in the treatment of hemangiomas, has been gradually recognized as a safe therapy. And the phenomenon of recurrence after continuation of propranolol will be another scientific focus. Most infantile hemangiomas stop proliferation after patients are older than one year. But 35.9% of infants have presented recurrence and reproliferation after discontinuation of propranolol when they were no less than one year old. The related studies based on these facts are still absent.Proprnolol could obviously alter hemodynamic index of patients' peripheral circulation and its effect on hemangiomas is also very fast. The tissues and blood serums of patinets in the beginning, temination and recurrence of propranolol's treatment have been collected. We'd like to analyse the relations of hemodynamic, typical protein and miRNA changes in three phases in order to illustrate mechanism of propranolol to hemangiomas. Moreover, it may enlighten us on the human angiogenesis and vasculogenesis on a novel point of view.

婴幼儿血管瘤以其独特的快速增生和缓慢消退的自然病程成为研究人类血管新生的重要窗口。近年来普萘洛尔为血管瘤的治疗提供了最大的进步，其安全性也逐渐得到广泛的正面认可，而后期的复发和反跳问题无疑成为下一个研究焦点。大部分血管瘤在一岁后不再增生，然而口服普萘洛尔治疗后，有高达35.9%的病例出现停药（停药时间为1岁或更大年龄）后明显的复发和再增生的现象。针对这一方向的研究及其证据的收集在本领域研究中尚被忽略。由于普萘洛尔致血管瘤消退的作用快速（即刻起效，停药后快速复发），联想到普萘洛尔的基本药理作用是快速改变外周血循环的血流分布，故可以普萘洛尔治疗起始到终止、再到复发过程的血流动力学参数改变为切入点，比较其和同期的血管瘤组织和血清标本中最具代表性的关键性因子和miRNA的变化，分析它们之间的时相关系。藉此不仅可能解释普萘洛尔治疗血管瘤的机制，更能从一个新的角度去了解人类血管新生的调控规律。

婴幼儿血管瘤是最为常见的儿童期良性肿瘤，早期的快速增生会造成严重的外观畸形及器官发育障碍。目前口服普萘洛尔已成为治疗严重婴幼儿血管瘤的第一选择。然而停药后有10-30%的患儿出现病灶复发，复发无疑成为下一个研究热点。普萘洛尔的作用机制及停药后的复发机制目前尚未完全阐明。本研究在复发病灶的病理、血流动力学、差异microRNA的筛查结合血管瘤干细胞的研究来初步探讨停药后的复发机制。.前瞻性研究2008年12月至2014年5月679例门诊口服普萘洛尔治疗的婴幼儿血管瘤患儿。我们对2例复发血管瘤病灶进行活检及病理检查，采用超高频多普勒超声对21例复发患儿进行治疗过程和血流动力学变化的监测。通过对血管瘤干细胞的研究，在细胞水平探究普萘洛尔治疗血管瘤的机制及停药后复发机制。最后对比筛查20例停用普萘洛尔后未复发病例与18例复发病例，寻找其血清中差异表达的miRNA。.结果：门诊口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤安全性及有效性较高，679名患儿在停药后92例（13.5%）出现复发。两例复发患儿的病理切片可见一些脂肪组织及大量增生的内皮细胞，CD31与Glut-1染色阳性，其表现类似增生期血管瘤。在婴幼儿血管瘤服用普萘洛尔过程中，病灶变浅、血管密度下降、血流阻力指数上升，而在复发后可见明显病灶及血流信号。与其它几类细胞相比，血管瘤干细胞对普萘洛尔具有更高的敏感性。普萘洛尔能够抑制血管瘤干细胞的增殖，但对其凋亡无明显诱导作用。对比复发组与未复发组，共筛查出22个表达差异明显的miRNA，随后预测获得17259个靶基因，最后经富集分析推测数个信号通路可能与停药后复发机制相关。.尽管停药后少量病人出现复发，门诊口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤仍是一种安全有效的方法。复发病灶有大量内皮细胞增殖，复发病灶可能来自残存瘤.体的再次增生，血管瘤干细胞可能在复发中起着重要作用。血流动力学的变化在普萘洛尔作用机制中起着重要作用。复发组与未复发组存在表达差异明显的miRNA，仍需进一步验证。