基于基因序列的高致病性禽流感H5N1病毒抗原进化计算研究

The threat of widespread highly pathogenic avian influenza (HPAI) H5N1 virus to both poultry industry and human life has tightened the global surveillance of this deadly pathogen. Vaccination is currently the most effective way to prevent its infection. However, the virus could change its antigen rapidly, causing the vaccines ineffective. To improve the performance of vaccines, it is very necessary to understand the antigenic evolution of the virus systematically. In this study, we will develop a computational method to systematically predict antigenic clusters for HPAI H5N1 virus based on the sequence of its surface protein hemagglutinin (HA). Then, the predicted antigenic clustering would be validated with HA-inhibition experiment. Furthermore, the antigenic evolutionary pattern and its spatial-temporal characteristics would be investigated with the validated antigenic clustering. Finally, the molecular mechanisms behind the antigenic evolution would be explored by sequence and structure analysis. This study would deepen our understanding towards the antigenic evolution of HPAI H5N1 virus and help for control and prevention of this deadly virus, which could also have some implications for control of other avian influenza virus.

高致病性禽流感H5N1病毒的广泛流行对人类社会造成了很大的危害。疫苗是迄今为止最有效的“武器”。然而，该病毒频繁的位点突变所致的抗原变化，容易导致疫苗效果降低甚至失效。系统地理解流感病毒的抗原进化规律对于合理准确地推荐流感疫苗进而提高疫苗的效果非常重要。在本课题中，我们将从高致病性禽流感H5N1病毒的主要抗原蛋白（血凝素）的序列出发，通过发展计算模型对该病毒进行系统的抗原分类，并且采用实验方法对其进行验证。然后基于该抗原分类，在该病毒完整进化历史的尺度上研究它的抗原进化模式及其与时空关联规律，阐明该病毒抗原进化的发生发展过程。最后，我们将系统地研究抗原类演化的分子机制，确定出介导抗原类转变的位点及其作用机理。该课题的实施不仅会促进我们对于禽流感H5N1病毒抗原进化的理解，有利于合理地制定疫苗政策，同时也为防控其他禽流感病毒提供一定的参考。

高致病性禽流感H5N1病毒的广泛流行对人类社会造成了很大的危害。疫苗是迄今为止最有效的“武器”。然而,该病毒频繁的位点突变所致的抗原变化,容易导致疫苗效果降低甚至失效。系统地理解流感病毒的抗原进化规律对于合理准确地推荐流感疫苗进而提高疫苗的效果非常重要。本项目采用实验与计算相结合的方法，不仅发展了基于基因序列预测病毒抗原类的计算方法，并得到了该病毒的系统抗原分类，而且通过血凝抑制实验对该分类进行验证，表明该抗原分类比传统的基于基因序列的遗传分类系统更加真实地反映了病毒的抗原演化过程。基于抗原分类系统，研究了该病毒的抗原进化模式，发现该病毒呈现分化式的抗原进化模式，显著不同于人流感病毒的主干式进化模式。在抗原类演化过程中，介导抗原类更替的氨基酸位点主要分布在抗原表位A和B。结合抗原分类和分子进化分析，系统阐述了该病毒抗原类的时空演化和传播规律，发现新抗原类主要在中国产生和进化，然后传播到其他国家和地区，并由此导致中国所在的东亚地区以及紧邻中国的东南亚地区的抗原多样性远远超过其他所有地区的抗原多样性。该项目的研究成果不仅有助于理解禽流感病毒的抗原进化和传播规律，而且它们对于禽流感病毒的疫苗计划的实施和防控政策的制定提供科学依据。