S100A6阻抑阿尔茨海默病脑内β-淀粉样蛋白沉积的分子生物学机制

S100A6是一种与锌离子以高亲和力结合的金属蛋白，我们的前期研究结果证实在高锌饲养的阿尔茨海默病(AD)转基因小鼠脑内，锌离子通过键接相邻β-淀粉样蛋白(Aβ)分子促进Aβ沉积，且伴随着Aβ老年斑周围出现大量S100A6阳性的神经胶质细胞，因此，我们推测S100A6可能具有与Aβ竞争锌离子从而延缓Aβ沉积的作用。本项目拟采用转染S100A6基因的COS-7细胞与老龄AD转基因小鼠或AD病人脑片共培养技术，分析S100A6是否具有与脑片中的Aβ竞争锌离子从而使Aβ解聚的作用。同时，建立神经胶质细胞特异性高表达S100A6的转基因小鼠，并将此小鼠与AD转基因小鼠杂交获得高表达S100A6的AD转基因小鼠模型，分析S100A6高表达对脑锌代谢、Aβ沉积、胶质细胞激活和学习记忆能力的影响，探讨S100A6阻抑AD小鼠脑内Aβ沉积的分子机制，为将S100A6作为防治AD的新靶点提供充分的理论依据。

S100A6是一种与锌离子以高亲和力结合的金属蛋白，我们的研究结果证实在高锌饲养能加重阿尔茨海默病 (AD) 转基因模型小鼠脑内Aβ沉积，同时在Aβ老年斑周围可见大量S100A6阳性的星形胶质细胞聚集。将转染S100A6基因的COS-7细胞以及S100A6蛋白与28月龄APP/PS1转基因小鼠脑片共培养，发现与S100A6-Cos-7细胞或S100A6蛋白共培养的APP/PS1转基因小鼠大脑切片中Aβ老年斑解聚。因此我们推测S100A6可能具有与Aβ竞争锌离子从而延缓Aβ沉积的作用。随后我们成功构建了神经胶质细胞特异性高表达S100A6的AD转基因模型小鼠 (APP/PS1/S100A6小鼠)，通过行为学研究发现APP/PS1/S100A6小鼠空间学习和记忆能力增强，脑内Aβ老年斑沉积显著减少。综上，我们的研究表明高锌处理后小鼠大脑神经胶质细胞内S100A6的表达增高；S100A6能够通过竞争性的结合锌离子使Aβ-Zinc复合物解聚；星形胶质细胞内过表达S100A6能够减少APP/PS1转基因小鼠脑内老年斑的形成，改善学习记忆能力。