表观遗传学因子SIRT6在Nras突变介导的急性髓系白血病发生发展中的作用

Acute myeloid leukemia (AML) is a disease derived from malignant hematopoietic stem cell clonal, and its formation is a multi-step, multi-factor complex process. In recent years, data indicate that apparent genetic modification is also one of the important reasons for the development of AML. There is a high frequency of Nras gene mutation in AML patients. Nras mutant gene engineering mouse model is a tool to study the subtype of AML. Histone deacetylase SIRT6 gene is abnormal in Nras mutant AML. Our previous study found that the hematopoietic system of SIRT6-deficient mice had abnormal proliferation of myeloid cells, increased spleen size, abnormal proliferation of hematopoietic stem cells, and showed changes in AML-related epigenetic molecular signaling pathways, suggesting that SIRT6 may be involved in the development of AML. In this study, we used a hybrid model of Nras mutant mice with hematopoietic system-specific SIRT6 knockout mice, from a genetic point of view, combined with a series of unique blood stem cells and single cell technology (sorting, culture, induced differentiation and QPCR array ) and transcriptome analysis. The mechanism and mechanism of SIRT6 on the development of AML were systematically studied, which provided a new molecular target for the prevention and treatment of AML.

急性髓系白血病（AML）是源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，其形成是一个多步骤、多因素的复杂过程。近年来，有数据表明表观遗传修饰异常也是AML发生发展的重要原因之一。AML病人中发现高频率的Nras基因突变，Nras突变基因工程小鼠模型是一个研究该亚型AML的工具。组蛋白去乙酰化酶SIRT6基因在Nras突变的AML中表达异常。我们前期研究发现，SIRT6缺失小鼠的造血系统有髓系细胞的异常扩增、脾脏增大、造血干细胞异常增殖等AML发生的前期表现，并呈现AML相关的表观遗传分子信号通路的改变，提示SIRT6可能参与AML发生发展。本项目拟利用Nras突变小鼠与造血系统特异性SIRT6敲除小鼠的杂交模型，从遗传学角度，结合一系列独特的血液干细胞及单细胞技术（分选、培养、诱导分化及QPCR array等）及转录组分析，系统研究SIRT6对AML发生发展的作用及机制，为AML的防治提供新的分子靶点。

部分血液系统病变的因素之一是造血干细胞（HSC）的突变。目前我国人口老龄化与经济发展仍面临诸多挑战，而医药问题更是当前社会聚焦的热点。新药研发伴随着高投入、长周期、高风险，而探索已开发药物的新用途不但可以节约大量的临床试验、上市审批时间，更可以为减少医疗支出，缓解社会压力做出巨大贡献。本项目利用多个品系的基因条件性敲除技术、干细胞移植技术、多色流式免疫分析技术等首次将组蛋白去乙酰化酶SIRT6、造血干细胞、白血病三者有机结合起来，证明了Nras点突变引进的慢性髓系白血病的过程中组蛋白去乙酰化酶SIRT6突变引起该类型CML白血病发生的加速；以及组蛋白去乙酰化酶SIRT6突变对Nras点突变的造血干细胞及造血系统异常的作用及分子机制。 通过靶向SIRT6激活的小分子化合物MDL800的体内外实验证明了激活SIRT6可能是有效治疗Nras点突变引起的慢性髓系白血病的新型治疗策略。目前我国新药研发伴随着高投入、长周期、高风险，而探索已开发药物的新用途不但可以节约大量的临床试验、上市审批时间，更可以为减少医疗支出，缓解社会压力做出巨大贡献。本项目的成果将为白血病发生发展过程中细胞功能变化以及特别是衰老相关血液疾病的诱发机制及治疗策略提供重要参考，并为中老年血液疾病的防治提供新的突破点和新的药物参考。项目负责人在本项目的培养期内获得了国自然优青项目及广东省自然科学基金杰青项目的资助。本项目的成果将为衰老过程中干细胞细胞功能变化以及衰老相关血液疾病的诱发机制提供重要参考，并为中老年血液疾病的防治提供新的突破点和新的药物参考。