知母皂甙元在帕金森病中的治疗作用及对神经营养因子GDNF的调控机制研究

通过提高脑内内源性神经营养因子来减轻多巴胺神经元的变性，从而防治帕金森病是当前抗帕金森病药物研究的一个重要方向。前期研究基础表明知母皂甙元通过增加GDNFmRNA表达改善MPP+引起的多巴胺神经元退行性病变，本项目在此基础上进一步观察知母皂甙元对帕金森整体动物模型中GDNF的调节作用及行为学的改善作用。为进一步阐明研究知母皂甙元上调GDNF表达的分子机理，我们从转录因子激活和组蛋白乙酰化两个角度观察药物对GDNF转录的调节。拟通过荧光素酶报告基因系统，凝胶阻滞分析和染色质免疫共沉淀,突变分析的研究观察药物对CREB、NF-κB的激活和对 GDNF启动子活性的影响，通过western-blot和染色质免疫共沉淀观察药物对GDNF启动子基因位点组蛋白H3乙酰化水平的调节。全面地从分子水平上阐明知母的分子药理机制，为将来临床应用知母皂甙元治疗帕金森病化合物提供理论依据。

通过提高脑内内源性神经营养因子来减轻多巴胺神经元的变性，从而防治帕金森病是当前抗帕金森病药物研究的一个重要方向。前期研究基础表明知母皂甙元通过增加GDNFmRNA表达改善MPP+引起的多巴胺神经元退行性病变，本项目在此基础上进一步观察知母皂甙元对帕金森整体动物模型中GDNF的调节作用及行为学的改善作用。研究发现知母皂甙元能够明显改善老年大鼠及MPTP拟PD大鼠行为学，保护多巴胺神经元，提高脑内GDNF水平。为进一步阐明研究知母皂甙元上调GDNF表达的分子机理，我们从转录因子激活和组蛋白乙酰化两个角度观察药物对GDNF转录的调节。进一步离体细胞研究发现知母皂甙元能够激活CREB和NF-kB，并且提高GDNF的组蛋白H3乙酰化水平。该研究全面地从分子水平上阐明知母的分子药理机制，为将来临床应用知母皂甙元治疗帕金森病化合物提供理论依据。