DNA甲基化分子结构的对称性和对称性破缺促进CpG团簇形成与消退的分子动力学研究

CpG distribution have obvious clustering tendency during the evolution while the mechanism behind this tendency is uncovered. We found that these changes may be caused by the symmetry breaking of the molecular structure of DNA methylation in lower level of scales. The proposer is highly experienced in symmetry and molecular dynamics studies (Journal of Applied Crystallography, 42:953-958, 2009). In this proposal, we will use molecular dynamics method to study the influence of DNA methylation molecular structure symmetry breaking on CpG clustering. We will extract the relationship between CpG distribution and the corresponding methylation level based on bioinformatics analyze of Bs-seq sequencing data. With these results, mathematical model will be built to generate various DNA sequences with different DNA methylation states. Then, molecular dynamics method will be applied to obtain the energy states of different symmetry states represented by these sequences which can further be used to construct the equations of CpG evolution. Finally, Gillespie algorithm will be applied on theses equations to simulate CpG evolution. At last, tumor sequencing data will be used to validate our models. This project provides a new perspective to understand the roles of symmetry breaking in both life evolution and tumor development.

随着物种的进化CpG分布呈明显的团簇化趋势，其内部机制尚不清楚。这些变化可能由微观上DNA甲基化分子结构的对称性破缺引起。申请人有良好的空间对称性和分子动力学研究的基础（Journal of Applied Crystallography, 42:953-958, 2009），本项目拟采用分子动力学方法研究进化中甲基化分子结构对称性对CpG团簇化形成的影响。我们将在Bs-seq测序大数据的基础上，分析CpG分布和甲基化之间的关系，并以此建立数学模型产生具有不同CpG分布及甲基化特性的DNA序列以及相应的分子结构模型。随后，我们将使用分子动力学方法获取它们的能量变化，并构建甲基化影响下的CpG分布演化公式。最后，我们将使用Gillespie算法模拟 CpG分布的进化演化，并使用肿瘤数据来验证演化模型。该项目为理解生命进化及肿瘤发生过程中对称性破缺的影响提供了一种新的思路。

随着物种的进化CpG分布呈明显的团簇化趋势，其内部机制尚不清楚。这些变化可能由微观上DNA甲基化分子结构的对称性破缺引起。申请人基于空间对称性和分子动力学研究的基础，拟采用分子动力学方法研究进化中甲基化分子结构对称性对CpG团簇化形成的影响。本项目主要成功构建了分子动力学模型，发现进化中DNA中CpG的含量与分布向不均匀性方向变化的趋势，揭示DNA中CpG的密度与其甲基化状态呈现出明显的负相关；构建新型三阴性乳腺癌复发预测和免疫评估的模型，建立基因预后模型并评估免疫状态和突变特征；开发一种新的七基因预后生物标志物，可帮助临床肺腺癌患者进行早期诊断、体化精准分类和治疗决策；建立一种用于计算等位基因频率偏差(AFD)的新算法，可以作为新的肿瘤预后有助于肺腺癌患者的早期诊断；鉴定出乳腺癌中异常表达的低丰度基因，筛选出与不良预后最相关的8个基因并证明预测模型可以作为一种独立预后因子。该项目为理解生命进化过程中对称性破缺的影响以及肿瘤预后评估提供了新的理论依据。