YY1介导营养感应调节机体糖脂代谢稳态的机制研究

Defect in nutrient sensing is an important cause for the development of metabolic disorders. In our previous studies, we found that the expression level of transcription factor Yin Yang 1 (YY1) is dynamically expressed in differential nutritional states, such as fasting-refeeding condition or high-fat-diet. We further demonstrated that adenovirus-mediated hepatic overexpression or knockdown of YY1 regulates gluconeogenesis and triglyceride synthesis, through modulation of glucocorticoid receptor (GR) and farnesoid X receptor (FXR) (Gut 2014, JCI 2014). Taken together, we hypothesize that YY1 may function as a key nutrient sensor that maintains glucose and lipids homeostasis. Therefore, we aim to further investigate: (1) How nutrients could regulate the expression and (or) transcription activity of YY1 in livers ; (2) The liver-specific roles of YY1 in the control of metabolic homeostasis in the presence of differential nutrients. These intensive studies will help us uncover the roles of YY1 in the nutrient sensing signaling network, which might benefit to understand the mechanisms of metabolic diseases and seek new therapeutic targets for its treatment.

营养感应机制的异常是糖脂代谢紊乱发生发展的重要原因。我们在前期工作中发现，饥饿-再进食、高脂饮食等营养状态改变时，肝脏中阴阳因子1(YY1)的表达呈动态变化；进而发现，肝脏过表达和沉默YY1后，通过调节糖皮质激素受体(GR)和胆汁酸受体(FXR)的表达，调控糖异生和甘油三酯合成等重要糖脂代谢途径(Gut 2014, JCI 2014)。由此，我们设想: YY1可能是机体营养状态的关键分子感应器，并积极调节糖脂代谢的稳态平衡。然而，YY1如何感应营养素的变化，以及其在机体糖脂代谢稳态中的作用和机制，尚不清楚。为此，本课题拟开展以下研究：(1)探讨肝脏组织中，营养素如何调节YY1的表达、活性；(2)利用肝脏特异性YY1基因敲除小鼠，揭示YY1调节糖脂代谢稳态的作用和机制。这些问题的阐释，将有助于全面揭示YY1在营养感应中的作用，并为阐明代谢性疾病的发生机制，和药物靶点的筛选奠定基础。

随着我国经济发展、生活方式改变及人口老龄化，以肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常等为特征的代谢性疾病迅猛发展。营养素摄入的失衡及其引起的肝脏糖脂代谢紊乱成为代谢性疾病发生发展的主要原因。因此，探索和鉴定肝脏营养感应的重要效应分子，对于揭示糖脂代谢紊乱和代谢性疾病发生发展规律，乃至寻找防治策略和药物靶点都具有重要的科学意义和社会意义。鉴于此，课题组在前期工作的基础上，以小鼠为模型，并结合人群组织样本，以转录因子Yin Yang 1（YY1）为切入点和线索，着重开展了以下研究内容：（1）进一步阐明YY1调节肝脏糖脂代谢的下游分子机制。（2）寻找和鉴定新的糖脂代谢调节分子，并揭示他们在代谢性疾病发生发展中的作用和机制。在本项目的资助下，课题组获得了以下研究成果：（1）鉴定出YY1调节肝脏甘油三酯代谢新的下游靶基因：核受体NR2F6，并阐明YY1调节NRF26表达的机制。（2）在此基础上，揭示核受体NR2F6调节肝脏甘油三酯代谢的作用。（3）在转录水平上，鉴定出新的肝脏脂代谢调节因子：Sox4。（4）揭示泛素化连接酶FBXW7调节胰岛素敏感性的作用和机制。（5）揭示去泛素化酶USP14在肝脏糖异生中的作用和机制。综上所述，本项目深化了对肝脏营养感应机制的认识，丰富了代谢性疾病的发病机理，并为疾病的防治提供了潜在的干预靶点，因此顺利完成了预定的研究计划。相关研究成果以SCI论文的形式呈现，并陆续发表在Cell Metabolism、PNAS、Diabetes （2篇）等杂志上（均标注项目编号）。