调节中性粒细胞死亡方式（NETosis/凋亡）在SLE发病及治疗中的意义

Systemic lupus erythematosus (SLE) is a common autoimmune disease, characteristiced by a variety of autoantibodies such as anti-dsDNA. Some studies show that neutrophil NETosis releases NETs that are supposed to be the source of autoantigens and play an important role in the etiology and pathogenesis of SLE. Previous studies show that apoptotic cells induce immune tolerance, necrotic cells promote immune activation. Neutrophils have two forms of cell death, NETosis and apoptosis. And imbalance of the two forms of cell death is the main pathogenesis of SLE. Akt and RIP1 may be the key point that determines the two forms of cell death (NETosis/apoptosis). Therefore, in this study, we first identify the molecular mechanisms of how to keep the balance of neutrophil NETosis/apoptosis. Then we aim to clarify the effects of neutrophil AKT and RIP1 pathways on cytokine profiles and T cell subsets. And finally we clarify the mechanisms of imbalance of neutrophil NETosis and apoptosis in SLE. This study will provide us with new ideas and new targets for the therapy of SLE.

系统性红斑狼疮（SLE）是一类常见的自身免疫性疾病，可产生抗ds-DNA等多种自身抗体。最近报道中性粒细胞发生NETosis后所释放的NETs可能是自身抗原主要来源，在SLE发病中发挥重要作用。既往研究表明凋亡细胞诱导免疫耐受，坏死细胞活化免疫；中性粒细胞既可发生NETosis也可发生凋亡，而其NETosis/凋亡失调可能是SLE发病的重要因素。Akt和RIP1可能是调节中性粒细胞NETosis/凋亡的关键点。本课题组拟通过体外实验明确调控中性粒细胞NETosis/凋亡平衡的相关分子机制，体内实验探讨Akt和RIP1调节中性粒细胞死亡方式在SLE治疗中的作用以及对细胞因子、细胞亚群的影响。进而阐明中性粒细胞NETosis/凋亡失调在SLE中的发病机理，为治疗SLE提供新思路和新靶点。

系统性红斑狼疮（SLE）是一类常见的自身免疫性疾病，可产生抗ds-DNA等多种自身抗体。最近报道中性粒细胞发生NETosis后所释放的NETs可能是自身抗原主要来源，在SLE发病中发挥重要作用。既往研究表明凋亡细胞诱导免疫耐受，坏死细胞活化免疫。中性粒细胞发生NETosis可能是SLE发病的重要因素，而调控中性粒细胞 NETosis可能是治疗SLE的一个重要策略。因此，本课题主要围绕中性粒细胞NETosis在SLE中的作用以及相关调控机制进行研究，并研究阻断中性粒细胞NETosis后对SLE的治疗效果；并在此基础上进一步拓展，研究中性粒细胞NETosis在其他自身免疫性疾病比如类风湿关节炎RA的作用。. 主要研究成果：1.SLE患者外周血中游离DNA增多和肾脏中NETs沉积增多且SLE 患者中性粒细胞自发NETosis增多；2.AKT抑制剂MK2206可以抑制SLE患者中性粒细胞发生NETosis；3.AKT抑制剂MK2206治疗可以明显改善pristane诱导的狼疮小鼠和MRL/lpr自发狼疮小鼠病情；4.MK2206治疗可以减少pristane诱导的狼疮小鼠肾脏中NETs沉积和抑制小鼠骨髓中性粒细胞NETosis；5.中药提取物虎杖苷（PD）治疗可以通过抑制中性粒细胞NETosis明显改善MRL/lpr 自发狼疮小鼠和pristane诱导狼疮小鼠病情；6.同样地，虎杖苷（PD）可以抑制RA患者中性粒细胞发生NETosis，进而减轻胶原诱导的关节炎小鼠病情。. 本课题的研究成果再次强调了NETosis在SLE发病机制中的作用，并为临床上治疗SLE和其他自身免疫性疾病RA提供了潜在的靶点。