乌药异喹啉生物碱的代谢特性及抗风湿性关节炎的药效物质基础研究

异喹啉类生物碱是一类分布较广、结构类型多样、生理活性强的天然成分，具有较强的药用价值。近年来，我们研究发现樟科山胡椒属植物乌药中异喹啉生物碱具有良好的抗风湿药理作用。本课题将在前期研究基础上，以分离得到的7种结构类似的乌药异喹啉生物碱为研究对象，采用肝微粒体温孵法和整体动物法，研究波尔定、新木姜子碱、牛心果碱和哌立叮等异喹啉生物碱的代谢特征。通过代谢产物分离鉴定、体内外代谢动力学研究，阐明乌药异喹啉生物碱的化学结构与代谢靶点的相关性，同时对原形化合物和主要代谢产物进行抗炎药理活性比较研究，揭示乌药异喹啉生物碱的化学结构、代谢转化和活性三者的潜在关系，阐明乌药抗风湿性关节炎的体内直接作用物质基础。该项目的实施有助于深层次理解乌药抗风湿性关节炎的药效物质基础及其代谢规律；同时也为中药药效物质研究提供了一种新思路。

本课题经过三年的研究，基本完成全部实验内容，到达预期的研究目标，发表学术论文6篇，其中SCI论文1篇，培养硕士研究生一名，参加学术会议3次。本研究采用体内肝微粒体孵育法、整体动物法和分子对接的化学计算法，阐明了乌药异喹啉生物碱的体内外代谢特性以及抗风湿性关节炎的药效物质基础。1）阐明乌药异喹啉生物碱的化学结构与代谢靶点的相关性，即乌药异喹啉生物碱在体内极难发生一相代谢反应，而它们结构中的羟基却极易发生二相结合反应，且主要二相结合物反应为葡萄糖醛酸化和硫酸化。2）通过化学计算的方法揭示了乌药异喹啉生物碱的主要的二相代谢产物（葡萄糖醛酸苷结合物）与原型化合物均拥有与ERK蛋白的结合能力，表明乌药异喹啉生物碱的葡萄糖醛酸苷结合物具有与原型化合物相似的抗风湿性关节炎的药理作用。因此，该研究阐明了乌药抗风湿性关节炎的体内直接作用物质基础，有助于理解乌药抗风湿性关节炎的物质基础及其代谢规律。