LPAR3促进三阴性乳腺癌ER、PR缺失及HER2低表达的分子机制及临床意义

Less efficient therapeutic targets of triple negative breast cancer (TNBC) was found because of the heterogeneity of tumors. In order to solve this problem, we tried to seek novel targets based on the homogeneity of TNBC with investigating the mechanism of down-regulation of ER, PR, and HER2 in TNBC. In previous studies, we found that the lysophosphatidic acid receptor 3 (LPAR3), which could inhibit the expression of ER, PR, and HER2 in breast cancer cell, was over-expressed in TNBC and induced the proliferation, migration, and invasion of TNBC cells. Herein, we will use a variety of molecular biotechnologies to investigate the mechanism of down-regulation of ER, PR, and HER2 by LPAR3 in TNBC and evaluate the therapeutic potential of LPAR3 by studying the effects of LPAR3 on cell proliferation, migration, and invasion both in vitro and in vivo. Furthermore, we will collect tissue samples and test the expression of LPAR3 in different samples to uncover the clinical predictive significance of LPAR3 in tumorigenesis and prognosis of TNBC. Implementation of the program will help to elucidate the effects and molecular mechanism of LPAR3 in genesis, progression, and prognosis of TNBC and provide theoretical basis for LPAR3 as a novel therapeutic target in TNBC.

肿瘤异质性导致当前很难获得三阴性乳腺癌（TNBC）的高效治疗靶点，而基于TNBC分子表型的共性，发现其雌激素（ER）、孕激素（PR）受体缺失及人类表皮生长因子受体2（HER2）低表达的共同机制，并以此为基础寻求新的治疗靶点将有助于解决这一难题。课题组前期研究发现，在TNBC中高表达的溶血磷脂酸受体3（LPAR3）可同时抑制乳腺癌ER、PR及HER2的表达且可促进TNBC细胞增殖、转移及侵袭。在此基础上，本项目拟采用分子生物学相关技术，通过体内、外实验阐明LPAR3调控ER、PR及HER2表达的分子机制；研究抑制LPAR3的表达或活性对TNBC细胞恶性生物学行为的影响，验证其作为TNBC治疗靶点的潜力；同时收集临床标本，了解LPAR3表达水平对TNBC发生及预后的临床预测意义。本项目的实施有助于明确LPAR3在TNBC发生、发展及预后中的作用及机制，为其作为TNBC治疗新靶点提供理论依据。

三阴性乳腺癌（TNBC）因缺乏高效的治疗靶点成为预后最差的一类乳腺肿瘤，因此研究TNBC的发病机制将有助于发现新的治疗靶点，提高患者生存率。本研究在前期基础上，聚焦于乳腺癌中溶血磷脂酸受体3（LPAR3）调控雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人类表皮生长因子受体2（HER2）的作用，通过一系列分子生物学技术研究发现： TNBC中LPAR3的表达较其他类型乳腺癌显著升高，高表达的溶血磷脂酸受体3（LPAR3）可同时抑制乳腺癌ER、PR及HER2的表达，并促进TNBC细胞增殖、转移及侵袭，进一步机制研究发现LPAR3抑制ER、PR及HER2的表达是通过YAP-AP2信号途径实现；体内、外实验表明，抑制TNBC中LPAR3的表达或活性对显著降低了TNBC 细胞的恶性生物学行为；此外，临床资料研究表明，高表达LPAR3的TNBC患者生存期显著低于低表达LPAR3的患者，证实了LPAR3表达水平对TNBC预后的影响。综上所述，本研究明确了LPAR3在TNBC发生、发展及预后中的作用及机制，为TNBC的治疗提供了新的靶点。