癌-睾丸基因MEIOB在乳腺癌中的临床价值及调控机制研究

Breast cancer is the most common malignant in female worldwide. In recent years, molecular target therapy has become one of the common treatments of breast cancer. Cancer - testis gene (CT gene) is a kind of genes which is only expressed in testis and cancers, but limited in normal tissues. Lots of studies have confirmed that CT gene is a very hopeful candidate cancer vaccine and drug target. MEIOB, as a novel CT gene, was considered to be regulated by methylation in lung cancer cells in early studies. In our preliminary studies, MEIOB was expressed in about a quarter of the breast cancer cases, and the expression level was related to the molecular classification of breast cancer. The expression was regulated by DNA methylation and one LincRNA (LINC00254). We will continue to study the expression pattern, the regulation mechanism and the network of MEIOB. In summary, we will uncover the role of MEIOB in breast cancer development and prognosis, and provide new target for breast cancer treatment.

乳腺癌是女性最为常见的恶性肿瘤，严重威胁全球女性的生命健康。近年来，分子靶向治疗成为乳腺癌的重要治疗手段之一。癌-睾丸基因（CT基因）是一类仅在生殖细胞中表达，在正常组织中限制表达的基因，很多研究证实该类基因是良好的癌症治疗疫苗和药物治疗的重要候选靶标。研究证实MEIOB是新的CT基因，但现阶段仅发现其在肺癌细胞中受甲基化调控。我们前期的研究结果表明，MEIOB约在1/4的乳腺癌病例中表达，且表达水平与乳腺癌的分子分型等存在关联，其表达受表观激活（甲基化）和LincRNA（LINC00254）的调控。本项目拟在之前的基础上进一步探讨MEIOB的表达模式、调控机制和作用网络，明确其在乳腺癌发生发展中的作用和临床价值，为乳腺癌靶向治疗增加新的靶点。

乳腺癌是全球女性肿瘤发病率最高的恶性肿瘤，其中三阴乳腺癌缺少临床治疗靶点且预后较差。PARP1抑制剂是三阴乳腺癌的潜在治疗药物，但是目前仅针对BRCA1/2缺失的患者，应用性受限。癌睾丸基因（CT）是一类睾丸优势表达基因，此类基因同时参与了配子发生和肿瘤形成，这两个过程均伴随DNA双键断裂修复，提示CT基因可能也参与双链断裂修复的过程，可能是PARP1抑制剂的适用靶点。本研究发现，MEIOB在癌旁组织无表达，在部分乳腺癌组织特异激活，并且其激活在三阴乳腺癌的样本中显著富集。MEIOB 高表达患者的整体预后水平显著低于MEIOB 低表达组。细胞表型实验证明 MEIOB 敲降后三阴乳腺癌细胞的增殖和迁移能力显著下降，过表达结果与此相反。进一步探索MEIOB在DNA损伤修复通路中的作用发现，过表达MEIOB 后细胞周期现象表明 MEIOB 过表达后发生了同源重组修复缺乏的状态，此外同源重组通路活性显著下降，而非同源重组末端连接通路活性明显升高。免疫共沉淀结合质谱分析表明，MEIOB 可以通过与 YBX1结合导致同源重组缺失以及 PARP1 激活。最后通过细胞系药敏实验和 PDX 模型皆证实了 MEIOB 高表达患者对奥拉帕尼的药物敏感性更高。综上，我们证实了MEIOB可以促进三阴乳腺癌的增殖和转移，并发现 MEIOB 通过与 YBX1结合激活 PARP1，从而导致肿瘤发生同源重组缺陷，导致DNA双链断裂的增加；并通过细胞和人源异种移植模型（PDX）模型试验揭示MEIOB可以作为PARP1抑制剂治疗的指针。本研究不仅发现了癌睾丸基因MEIOB在三阴乳腺癌的发生发展中新机制，也为成熟的靶向治疗提供了新的靶点。