基于肿瘤蛋白质突变、定量与修饰改变的信号通路网络分析及网络药物研究

Recently the research focus of tumor molecular target therapy lies mostly in the association analysis of mutation loci and tumor. However studies incorporating genomic mutation and variation in protein structure and expression and modification to discover tumor network medicine are scanty. In previous works, our group have constructed human phosphorylation mediated signaling network; have explored the association between protein amino acid variation-causing genomic mutation and protein expression change; and have found evidence that amino acid variation and modification could be related and play important roles in tumor.Based on these results, this project would carry out signaling network analysis and tumor network medicine study in breast cancer. With genomic sequencing data, protein identification mass spectrometry data and phosphoproteomics data of breast cancer, we will aim to investigate the relationships between protein variation and expression change, between protein variation and abnormal phosphorylation, further to construct breast signaling pathway network annotated with protein variation, expression and phosphorylation information. Bioinformatics algorithms will be applied to predict driver mutations and key disturbed modules, for designing anti-cancer combinatorial therapy strategy. This would bring about the bioinformatics platform for unified analyses of multi-level -omics data, to eventually serve in tumor network medicine.

肿瘤分子靶向药物的研究多集中在肿瘤相关突变位点的关联性分析上，然而基于基因组突变与蛋白质结构、表达或修饰的协同改变来发现网络药物的研究相对匮乏。本课题组在前期蛋白质组学数据分析研究中，已构建了人磷酸化介导的信号传递网络数据库，探讨了突变与蛋白质表达的协同效应，并初步发现了突变与修饰在肿瘤疾病中的相关性。本项目在此基础上，进一步针对乳腺癌开展基于蛋白质突变、表达与修饰改变的信号通路网络分析及网络药物研究。依据乳腺癌基因组测序、蛋白质质谱鉴定和磷酸化蛋白质组学数据，鉴定引起蛋白质氨基酸变异的基因突变与蛋白质表达量之间的关系以及异常磷酸化修饰与突变位点之间的关系，构建包含乳腺癌蛋白质突变、表达以及磷酸化修饰信息的蛋白质信号通路网络，计算预测网络中的驱动突变子和关键扰动模块，进行抗肿瘤联合用药的策略设计。该项目的实现将为多组学数据贯通分析提供生物信息学平台，并运用于肿瘤网络药物研究。

肿瘤分子靶向药物的研究多集中在肿瘤相关突变位点的关联性分析上，然而基于基因组突变与蛋白质结构、表达或修饰的协同改变来发现网络药物的研究相对匮乏。本课题组在前期蛋白质组学数据分析研究中，已构建了人磷酸化介导的信号传递网络数据库，探讨了突变与蛋白质表达的协同效应，并初步发现了突变与修饰在肿瘤疾病中的相关性。本项目在此基础上，进一步针对乳腺癌开展基于蛋白质突变、表达与修饰改变的信号通路网络分析及网络药物研究。同时，通过收集11669个差异表达蛋白质信息，779条质谱实验信息，癌症相关的氨基酸突变位点信息，蛋白质翻译后修饰位点信息以及药物信息，更新了人类癌症差异表达蛋白质数据库dbDEPC 3.0。通过分析和筛选与协同组合药物预测有关的重要特征，其中包括药物表型数据特征和药物基因组学数据特征，构建了一个基于监督学习算法的协同组合药物预测模型，可为大规模协同药物组合的初筛提供参考。通过整合药物处理后基因表达谱的数据特征，以及癌症中基因表达谱的数据特征，系统的提出“药物-癌症”鉴定的新理论和新方法。总之，该项目可以为多组学数据贯通分析提供生物信息学平台，并运用于肿瘤网络药物研究。