基于菌群代谢产物感应调控的虾典型过敏蛋白识别与致敏机制

In recent years, shellfish allergies have aroused wide concerns in governments and public health worldwide, which become one of the major food safety hotspot issues. Previous studies have demonstrated tropomyosin to be the predominant shrimp allergen, so characterization of the key molecular mechanisms of allergen recognition and sensitization by focusing on tropomyosin will be of great significance for enriching food allergy theories and managing allergic problems. Additional studies have demonstrated that microbiota metabolite sensing modulates the immune microenvironment of intestine, which further regulated the recognition and function of proteins. Consequently, based on our findings of previous work, this study will focus on microbiota metabolites (mainly referred to short-chain fatty acids and amino acids) sensing and relevant regulation pathways. We intend to investigate the characteristic effects and molecular mechanisms of tropomyosin acquisition and recognition by intestinal mucous epithelium and antigen presenting cells (dendritic cells and macrophages) from a new perspective, and reveal the mechanisms of downstream T cell proliferation and allergic effects. The aim of this study is to explore the regulatory mechanisms of shrimp typical allergen recognition and sensitization by microbiota metabolite sensing. Hopefully, the improvement of molecular mechanisms of food allergy will provide scientific basis and support for renewing the food allergen evaluation system and developing hypoallergenic or anti-allergic foods.

近年来以虾过敏原为主要因素引发的食物过敏引起了各国政府和公众的广泛关注，成为食品安全热点问题之一。前期研究表明，虾最具代表性的典型过敏原是原肌球蛋白，如何以此为研究对象深入揭示识别和致敏分子机制中的关键科学问题对于丰富食物过敏理论和安全控制具有重要的现实意义。进一步研究证实，菌群代谢产物感应对肠道免疫微环境有重要调控作用，而肠道微环境又可影响蛋白的识别与效应。鉴于此，立足于前期的工作积累和直接的研究发现，本项目将着眼于菌群代谢产物（短链脂肪酸和氨基酸）感应及其信号通路调控，以全新视角深入解析原肌球蛋白经肠黏膜上皮和抗原递呈细胞（树突状细胞/巨噬细胞）被获取识别的特征效应和分子机制，阐明其诱导下游T细胞增殖化及致敏效应的理论。本研究旨在探究以菌群代谢产物感应调控的虾过敏蛋白识别与致敏机制，充实和完善食物过敏分子机制，为食物过敏蛋白致敏性评价体系的完善及低敏/抗敏食品的研发提供依据和支撑。

近年来以虾过敏原为主要因素引发的食物过敏引起了各国政府和公众的广泛关注，成为食品安全热点问题之一。前期研究表明，虾最具代表性的典型过敏原是原肌球蛋白，如何以此为研究对象深入揭示识别和致敏分子机制中的关键科学问题对于丰富食物过敏理论和安全控制具有重要的现实意义。进一步研究证实，菌群代谢产物感应对肠道免疫微环境有重要调控作用，而肠道微环境又可影响蛋白的识别与效应。鉴于此，立足于前期的工作积累和直接的研究发现，本项目将着眼于菌群代谢产物（短链脂肪酸和氨基酸）感应及其信号通路调控，以全新视角深入解析原肌球蛋白经肠黏膜上皮和抗原递呈细胞（树突状细胞/巨噬细胞）被获取识别的特征效应和分子机制，阐明其诱导下游T细胞增殖化及致敏效应的理论。小鼠模型结果表明，原肌球蛋白过敏能够诱导肠道菌群结构和肠道代谢物发生显著变化，其中肠道异亮氨酸是最关键的代谢物。原肌球蛋白过敏抑制耐受性树突状细胞和T细胞，促进致敏性T细胞和B细胞活性，而益生菌能够通过调控异亮氨酸代谢缓解这一过程。进一步的细胞模型实验解析了异亮氨酸通过Sestrin2受体及PI3K-AKT信号通路改变树突状细胞免疫稳态的分子机制。通过人群研究，进一步确证肠道菌群、异亮氨酸与过敏的关联，解析多信号通路介导的膳食与代谢调控过敏的机制。本研究发现了异亮氨酸为菌群调控过敏关键代谢物，为过敏的防控提供了筛查生物标志物和控制靶标；研究揭示的信号通路介导氨基酸调控宿主免疫分子机制，为膳食、菌群调控宿主健康及相关免疫学研究提供了研究思路和理论依据；研究发现的人体中肠道代谢与食物过敏关联性，为形成过敏人群膳食建议以及开发过敏人群特殊膳食提供了数据支撑。