长链非编码RNA BGL3的互作蛋白Ku70在Abl诱导细胞癌变中的作用

Aberrant expression of long noncoding RNAs (lncRNAs) is associated with various human cancers. In previous study, we found that lncRNA-BGL3 critically regulated cellular transformation induced by Abl oncogenes, and identified the lncRNA-BGL3 interacting protein Ku70. Ku70 has been shown to play important roles in double strand break (DSB) repair by non-homologous end joining (NHEJ). However, the function of Ku70 in Abl-mediated cellular transformation is still unknown. In this project, we will further confirm the interaction between lncRNA-BGL3 and Ku70 in Bcr-Abl-positive cells. Moreover, we will use a set of in vitro and in vivo models including Ku70 knockdown/overexpressing Abl-positive cell lines and Ku70 knockdown transgenic mice, in combination with gene expression profile array and proteome analysis, to reveal the role and its mechanism for Ku70 during Abl-mediated tumorigenesis. In addition, we will investigate how the interaction between lncRNA-BGL3 and Ku70 affects Abl-induced tumorigenesis using specific cell lines and lncRNA-BGL3 transgenic mice. These studies may provide novel insights into complex mechanisms underlying Abl-mediated transformation, and be of significance to the treatment of Abl-induced hematopoietic malignancies.

长链非编码RNA（lncRNA）的异常表达与肿瘤发生发展密切相关。我们在前期研究中发现lncRNA-BGL3在Abl癌基因诱导细胞转化过程中发挥重要作用，并鉴定到其互作蛋白Ku70。Ku70在DNA双链断裂的非同源末端连接修复途径中起关键作用，但是Ku70在Abl诱导细胞癌变中的作用仍不清楚。因此，本项目将进一步验证lncRNA-BGL3与Ku70在Bcr-Abl阳性癌细胞中的互作关系；进而应用敲低/高表达Ku70的Abl转化细胞模型，Ku70敲低转基因小鼠模型，结合表达谱芯片和蛋白质谱分析，在分子、细胞及动物水平上系统研究Ku70在Abl诱导细胞转化过程中的作用及其机理；最后，我们将应用特定细胞系和lncRNA-BGL3转基因小鼠探讨lncRNA-BGL3与Ku70互作对Abl阳性肿瘤发生发展的影响。本研究不仅能加深对Abl诱导细胞癌变机制的认识，对Abl阳性白血病的治疗也有指导意义。

近年来的研究发现，长链非编码RNA（lncRNA）在生命活动过程中发挥重要功能。lncRNAs的异常表达也被作为多种疾病和肿瘤发展的重要标志和诊断指标。慢性粒细胞白血病（CML）是一种造血系统的恶性肿瘤，其与染色体异位形成的融合蛋白Bcr-Abl有关。Bcr-Abl能够持续激活下游信号通路，进而引发细胞的恶性增殖。然而，lncRNA在Bcr-Abl癌蛋白诱导的白血病中的功能尚不十分清楚。.本研究中，我们利用lncRNA芯片全面分析了Bcr-Abl阳性K562细胞中的lncRNA。芯片结果显示，K562细胞在Imatinib处理后，大量lncRNA的表达发生显著变化。有意思的是，我们鉴定到了一个Imatinib诱导的lncRNA家族，命名为lncRNA-IIR。在人和小鼠的Abl转化细胞中，lncRNA-IIR均可被Imatinib诱导上调。我们研究发现lncRNA-IIR能够作为肿瘤抑制因子来抑制Abl转化细胞的存活，以及由这些细胞异种移植的肿瘤生长。重要的是，lncRNA-IIR敲低的转基因小鼠能够促进Bcr-Abl介导的原代骨髓细胞转化，以及体内小鼠白血病的发展。因此，lncRNA-IIR家族在Bcr-Abl诱导的肿瘤发生过程中发挥抑癌功能。研究lncRNA-IIR的作用机制，我们发现，lncRNA-IIR-5能够与STAT5互作，并通过影响其磷酸化调控白血病细胞的存活。另外，我们发现CD71能够作为lncRNA-IIR-5的下游靶点参与其调控功能。.综上所述，我们发现lncRNA-IIR在Bcr-Abl癌蛋白诱导的白血病发生过程中具有重要作用，为深入研究Bcr-Abl癌蛋白诱导白血病的致病机理和挖掘治疗靶点提供新的依据。