体细胞DNA拷贝数改变（SCNAs）介导非编码RNA表达失调在膀胱癌转移中的作用及分子机制研究

Cancer metastasis is one of the major factors contributing to the poor prognosis of bladder cancer (BLCA). Multiple lines of evidence suggested that non-coding RNAs play important roles in BLCA metastasis. However, the molecular mechanisms of BLCA metastasis remain largely unknown. In our previous study, we found that somatic DNA copy number alternations (SCNAs) might play important roles in regulation of non-coding RNA gene expression and contribute to cancer progression. Furthermore, our analyses in BLCA genomic data suggested that non-coding RNA genes within SCNAs were significantly enriched in multiple cancer-related signaling pathways. We hypothesize that SCNAs might promote BLCA metastasis via deregulating non-coding RNA gene expression within their loci. Based on the analyses of large-scale data from international cancer projects, by using the Next-Generation Sequencing (NGS) technologies, this proposal is aiming at characterization of the genomic amplifications and deletions in BLCA and studying their regulatory functions in cancer metastasis. Finally, we aim to model the BLCA metastasis using integrated biomarkers including SCNAs, somatic mutations, and deregulated genes. The ultimate goal of this study is to illustrate the roles of SCNAs and characterize the molecular basis for bladder cancer metastasis. This study might not only lead to better understanding the molecular basis of BLCA metastasis, but also help to develop predictive models for BLCA metastasis and precise diagnosis.

肿瘤转移是影响膀胱癌预后的主要因素。诸多证据表明，非编码RNA的表达失调和膀胱癌转移有关，但具体机制尚不清楚。我们的研究发现，体细胞DNA拷贝数改变（SCNAs）影响其基因座位上非编码RNA基因的表达并对肿瘤的发生发展起重要作用。进一步研究发现，膀胱癌基因组中SCNAs包含一系列非编码RNA基因,它们调控的靶基因显著富集在肿瘤相关的信号通路中。我们由此提出假说： 膀胱癌基因组中SCNAs通过调控其基因座上非编码RNA基因的表达而促进肿瘤转移。本项目拟在中国人膀胱癌的高通量基因组测序和RNA测序结果的基础之上，通过生物学功能研究和对较大规模临床样本的研究，阐明SCNAs-非编码RNA基因表达失调-膀胱癌转移的分子机制，并建立基于SCNAs、基因突变、基因表达失调的整合数学模型，用于膀胱癌转移风险的评估。该项研究将对阐明SCNAs在膀胱癌转移中的作用和具体机制具有重要意义。

膀胱癌是全球范围内高发的恶性肿瘤，遗传异质性是膀胱癌显著的特征。肿瘤淋巴结转移是影响膀胱癌预后的主要因素。诸多证据表明，非编码RNA的表达失调和肿瘤转移有关。膀胱癌基因组中拷贝数变化（SCNA）区域包含一系列非编码RNA基因，但具体作用和机制尚不清楚。本项目主要研究膀胱癌基因组中SCNAs基因座上非编码RNA基因在促进膀胱癌淋巴结转移中的作用和机制。在膀胱癌样本的高通量测序结果的基础之上，通过生物学功能研究和对较大规模临床样本的研究，阐明SCNAs-非编码RNA基因表达失调-膀胱癌转移的分子机制，并建立多模态的整合数学模型，用于膀胱癌转移风险的评估。围绕这一研究目标，我们开展了（1）膀胱癌样本SCNAs分布及膀胱癌的异质性的研究；（2）膀胱癌组学数据的分析及高通量活细胞高内涵筛选（HCS）联合分析技术发现膀胱癌转移相关基因；（3）深入研究两个候选非编码RNA的生物学功能和调节肿瘤转移的分子机制，包括circFUT8与MIR4435-2HG；（4）膀胱癌淋巴结转移风险及预后预测模型的建立。总之，通过一系列的研究，我们对膀胱癌的异质性作了系统的阐述，并深入开展了两个非编码促癌的分子机制，建立了膀胱癌淋巴转移和预后预测的模型，基本完成了课题的研究目标，并为未来延伸课题的研究奠定了良好的基础。