果糖驱动的糖代谢重编程促进急性髓细胞白血病恶性进展的机制研究

Acute myeloid leukemia (AML) is a group of hematological neoplasms caused by genetic aberrations. Recent studies show that altered metabolism also plays an essential role in the initiation and development of AML. We demonstrated previously that AML cells with a metabolic feature of highly active glucose metabolism consumed substantial glucose, thus resulting in glucose insufficiency in the bone marrow. Under this condition, AML cells switched to utilize fructose via upregulating the fructose transporter GLUT5. It is known that fructose is the second most abundant blood sugar in humans. We showed that enhanced fructose utilization mediated by GLUT5 was able to strongly activate glycolytic flux in AML cells, thus promoting cell proliferation, elevating colony growth, and increasing migratory and invasive tendency. However, it is still unclear what is the molecular mechanism used by fructose-driven glucose metabolism reprogramming to promote AML cell proliferation and survival. Based on preliminary results, we hypothesize that fructose-driven glucose metabolism reprogramming is able to promote ROS production. Furthermore, we suppose that ROS can activate PI3K/AKT signaling, thus promoting AML cell proliferation and survival. This study will uncover the potential mechanism used by fructose-driven glucose metabolism reprogramming to promote AML cell neoplastic growth, and provide us with new evidence for fructose metabolism pathway as a potential therapeutic target for AML.

急性髓细胞白血病（AML）是一类因基因异常导致的血液系统恶性疾病。近年来的研究表明，紊乱的代谢在AML的发生发展中也起着重要的作用。我们之前发现，AML细胞的糖代谢活跃，消耗葡萄糖的速率快，因此可导致骨髓微环境中葡萄糖不足。此时，AML细胞可上调果糖转运子蛋白GLUT5表达、转向利用血液系统中的第二大血糖--果糖。由GLUT5介导的、增强的果糖利用，可强烈激活AML细胞的糖酵解代谢、导致糖代谢发生重编程，进而促进细胞增殖、增强细胞的集落形成/移动/浸润能力。对于果糖驱动的糖代谢重编程如何导致AML细胞增殖和存活，相关分子机制尚未明确。基于前期实验，我们提出这样的科学假说：果糖驱动的糖代谢重编程，可促进AML细胞中ROS的生成，ROS作为信号分子激活PI3K/AKT信号通路，促进AML细胞增殖和存活。本研究将为我们通过干预果糖代谢治疗AML提供坚实的科学依据。

急性髓细胞白血病（AML）是成年人中最常见的血液系统恶性肿瘤，并具有活跃的糖代谢这一典型特征。糖代谢需消耗大量葡萄糖，从而造成肿瘤微环境中葡萄糖不足，这对AML细胞的生长不利。我们前期利用体外模型开展研究，发现AML细胞可激活GLUT5介导的果糖利用来对抗葡萄糖不足、并维持其代谢活性和恶性表型。但是，在体内情况下，GLUT5介导的果糖代谢在AML恶性进展中是否发挥重要作用以及发挥作用的分子机制，尚不清楚。我们针对该科学问题开展了深入研究。首先，临床相关性研究发现GLUT5的表达与AML的疾病发病状态密切相关。其次，我们使用多种AML小鼠模型证实GLUT5介导的果糖代谢在AML体内恶性进展中发挥重要作用。再次，我们利用AML移植瘤开展了RNA-seq分析，发现GLUT5介导的果糖代谢可显著上调一些促癌基因表达、并激活一些促癌信号通路。最后，我们筛选发现了靶向GLUT5的新型表达抑制剂——5,6,7-三甲氧基黄酮（TMF），并发现TMF可诱导AML细胞发生G1期阻滞并促进细胞凋亡。通过本项目的研究，我们完成了既定科学目标，为靶向GLUT5治疗AML提供了坚实的科学依据。本项目筛选发现的靶向GLUT5的新型表达抑制剂TMF，为AML治疗提供了新的潜在药物。. 此外，我们研究了GLUT5介导的果糖代谢在其他肿瘤中的作用。我们发现，该代谢通路在肾癌和肺癌的恶性表型的维持中同样发挥重要作用（Cell Biol Toxicol，2019，IF 6.28；JCI Insight，2020，IF 8.31）。为发现更多的潜在治疗靶点，我们对肿瘤中的其他代谢重编程特征开展了研究，发现氨基酸代谢和脂肪酸代谢在食管鳞癌中被显著激活、并在食管鳞癌的恶性表型维持中发挥潜在作用（Clin Transl Med，2021，IF 11.49）。另外，我们发现嘌呤补救合成途径是中药活性成分齐墩果酸发挥抗肿瘤疗效的关键靶点，并发现该代谢通路在维持胞内核酸代谢物平衡、加快DNA复制和促进肿瘤细胞生长中发挥重要作用（Mol Ther Oncolytics，2021，IF 7.2）