蛋白质结合位点多结构比对与结构搜索方法研究

Research on protein binding site is one of most important parts of Proteomics and Structural Genomics. It is a significant and useful task for research on protein function and drug design. The proposed project studies on protein-protein binding sites, protein-DNA binding sites and protein-ligands binding sites. Our aim is to provide solutions about multiple protein binding site alignment and similar substructure searching. Base on the study of comparison between different interactions,the expression method and power of binding site and the similarity measurement method of binding site will be proposed in this project.Point pattern matching will be used as model for computational problem design. Model of positive shape context and model of Tensor will be proposed. The novel algorithms will be proposed which taking into advantage of the theories of Evolutionary Computation, Graph Theory and Tensor Theory. The algorithms are used for structure alignment, multiple structure alignment, matching searching and fast searching. A novel processing method will be proposed for constructing a series of BACA’ datasets for structure alignment as benchmark. The correspondent web system will be developed and applicable. Some biological examples will be analyzed based on the developed web system. We hope that we can solve difficult problems of multiple protein binding site alignment and structural similarity searching by the research of this project. The achievement of the project is an important and significant step for the research of Structural Genomics.

蛋白质结合位点是蛋白质组学与结构基因组学研究的重要内容之一，对于理解蛋白质功能与药物设计等研究具有重要意义。本项目研究蛋白质与蛋白质、DNA、配体三类分子生物的结合位点，拟解决蛋白质结合位点多结构比对与结构搜索研究中的几个热点和难点问题。针对不同类型结合位点，提出更贴近分子生物功能的结合位点表示、权值和相似性度量新方法；以求解点模式匹配模型研究蛋白质结合位点多结构比对与结构搜索算法，提出三维正向形状上下文模型和张量模型，融合进化计算、图论、张量等理论提出用于蛋白质结合位点的结构比对、多结构比对、匹配搜索和快速搜索算法；研究蛋白质结合位点BACA’型数据集构建方法，开发灵活的算法软件与数据库平台。申请项目属于前沿性研究，希望解决蛋白质结合位点结构多比对与结构搜索研究中的几个关键科学问题，从而促进结构基因组学的研究。

本项目是以结构生物信息学方法研究蛋白质结合位点的多结构比对与结构搜索两个复杂的计算问题，该问题的求解对蛋白质功能、结构基因组学、结构比对和药物设计等领域的研究具有促进作用。本项目的主要研究内容包括蛋白质结合位点表示和相似性度量方法、蛋白质结合位点多结构比对算法、蛋白质结合位点结构搜索算法、蛋白质结合位点BACA’型数据集与平台软件构建方法四个方面。通过项目的实施，项目组提出了更贴近分子生物功能的结合位点表示新方法，这种表示方法充分考虑了主链和侧链间、极性和电性的异同，把结合位点上的原子按照氨基酸残基的不同表示为多个基团，一方面可以更好描述结合位点分子生物功能的理化性质特点，另一方面在计算模型中可以不受限于氨基酸残基类型并且可以降低计算复杂度；在算法方面，项目组以求解点模式匹配问题研究和设计模型算法，提出一种时间复杂度为O(n3)的高效结构比对算法PBA-SC，时间复杂度为O（m2n3）的多结构比对算法PBA-SC-M，项目组提出了一种精确的结构匹配搜索算法PBS-Match，算法的比对效果较以往研究方法有了一定提高；本项目提出了一种构建BACA’型数据集的新方法，该方法和数据集对研究具有不同折叠结构的蛋白质功能更适用和有意义。通过项目的研究，项目组取得了一定的成果，公开发表学术论文37篇，其中SCI收录论文30篇，EI收录论文4篇，申请发明专利1项，培养并获得学位的博士生2名，硕士生3名。