Chemerin对免疫炎症的影响及作用机制的研究

炎性介质对炎症的发生发展至关重要，主要通过活化和招募免疫细胞，促进免疫应答的启动和维持。免疫介导的炎症性疾病，如自身免疫性疾病和过敏性疾病，主要表现为炎性介质过度分泌，以及免疫细胞的持续活化和募集，而导致的慢性组织炎症。因此，深入了解炎性介质对免疫靶细胞的影响和作用机制，对更好理解此类疾病的发病机制，以及寻求有效的治疗靶点具有重要的指导意义。.Chemerin是一个在炎症微环境中高表达的蛋白，主要由组织结构细胞，如上皮细胞、成纤维细胞等分泌，对DC和巨噬细胞具有趋化效应。本课题计划系统研究Chemerin对免疫炎症的影响和作用机制。首先，明确调节Chemerin表达水平的主要因素，其次，利用多种免疫相关疾病小鼠模型，初步阐明Chemerin影响免疫炎症发生发展的具体细胞和分子机制，并结合临床标本，为探索免疫相关炎性疾病的新的临床诊治策略提供可靠的理论依据。

我们的课题旨在深入探讨一个炎症相关蛋白Chemerin对不同类型组织炎症的调节作用，并确定其主要作用的靶细胞。首先，我们发现pDC表达，而活化的mDC不表达ChemR23，巨噬细胞高表达ChemR23，但LPS刺激显著下调活化的ChemR23表达水平；进一步我们发现，Chemerin促进pDC迁移，但是对mDC的迁移和活化无明显影响，Chemerin对巨噬细胞的体外趋化及LPS诱导的M1型巨噬细胞的极化无明显作用，但可抑制IL-4诱导的M2型巨噬细胞的极化。其次，我们利用三种不同的小鼠炎性疾病模型来研究Chemerin对组织炎症的调节作用。我们发现：1）UVB照射皮肤同时上调了Chemerin的表达和pDC的皮肤浸润，且在狼疮小鼠更为严重，提示Chemerin可能通过诱导UVB照射后pDC细胞细胞的皮肤迁移加重狼疮皮肤样皮损；2）DSS诱导的小鼠肠炎模型和溃疡性肠炎患者肠道中，Chemerin的表达水平明显增加，且与病情严重程度呈正相关。给予重组chemerin蛋白加重DSS诱导的小鼠肠炎，而给予chemerin中和抗体能够缓解DSS诱导的小鼠肠炎，chemerin不影响固有炎性细胞的浸润程度，但可影响修复性M2型巨噬细胞相关基因的表达，体外实验证明，Chemerin抑制IL-4诱导STAT6磷酸化和M2型巨噬细胞的极化，提示Chemerin可能通过干扰M2型巨噬细胞分化，从而抑制炎症肠道的修复；3）在卵清蛋白（OVA）诱导过敏性哮喘小鼠模型的激发期给予Chemerin可明显减轻过敏性气道炎症及气道高反应性，伴随着CD11c+CD11b+炎性DC以及趋化因子CCL2的表达的明显减少。外源性给予CCL2或转输CD11c+CD11b+炎性DC能恢复Th2应答，逆转Chemerin对过敏性哮喘的抑制作用。体外实验证明肺上皮细胞表达ChemR23, Chemerin可抑制低剂量LPS或过敏原刺激的肺上皮细胞的CCL2表达水平和对炎性DC的趋化作用，提示Chemerin可能通过其抑制活化肺上皮的CCL2分泌水平，下调炎性DC和Th2细胞的气道招募，从而减轻过敏性气道炎症。综上所述，我们的研究提示了Chemerin通过作用于不同的靶细胞，在不同性质的组织炎症中发挥着重要而复杂的调节作用。