Oncostatin M在肾动脉狭窄加速动脉粥样硬化中的作用及机制研究

Renal artery stenosis(RAS) contributes to the acceleration of systemic atherosclerosis. Effects of pro-atherogenic stimuli persist possibly even after reestablishment of renal blood flow, independent of renal blood flow and hypertension. Microarray expression profile identified the inflammatory cytokine oncostatin M(OSM) was persistently over-expressed in ischemic kidney of a partial renal artery ligation model in ApoE-/-(RAS/ApoE-/-) mice. Studies showed increased expression of OSM in the plasma and aorta athroma of RAS/ApoE-/- mice and OSMRβ in smooth muscle cells（SMC） in aorta athroma. Further studies showed OSM promoted proliferation and migration of SMC in vitro. Consequently, OSM secreted by cells in ischemic kidney in RAS/ApoE-/- mouse model are hypothesized to accelerate the progression of atherosclerosis in remote aorta via SMC. Based on these data, studies will be conducted to investigate that, 1) whether OSM play a key role in RAS-accelerated atherosclerosis with mouse model; 2) mechanism of high expression of OSM induced by RAS;and 3) pro-atherosclerotic role and mechanism of OSM on SMC. The result will be helpful to find a novel mechanism, novel therapy and diagnosis strategy for RAS-accelerated atherosclerosis.

肾动脉狭窄（RAS）能够加速全身动脉粥样硬化进展，其原因除肾血流灌注不足、高血压及肾素系统激活外，尚存在其他未知的关键因素。我们在前期研究中应用小鼠模型发现：RAS诱导缺血肾脏炎症因子Oncostatin M(OSM)表达上调，导致血浆及动脉粥样斑块内OSM蛋白水平持续升高；进一步研究显示，动脉斑块平滑肌细胞层存在OSM特异性受体，体外实验证实OSM促进平滑肌细胞增殖及迁移。据此提出科学假说:RAS诱导肾脏内细胞上调表达分泌OSM，其通过对平滑肌细胞的作用，介导RAS加速动脉粥样硬化过程。课题拟在预实验结果基础上，采用腺相关病毒载体转染等手段改变小鼠体内OSM水平，体内验证OSM是RAS加速动脉粥样硬化的关键因子，并对OSM的产生机制及OSM通过作用于平滑肌细胞促进动脉粥样硬化的分子机制进行深入研究。本研究的实施有助于阐明RAS加速动脉粥样硬化的作用机制，并为寻找新的治疗靶点提供理论依据。

肾动脉狭窄（RAS）加速全身动脉粥样硬化进展，其原因除肾血流灌注不足、高血压及肾素系统激活外，尚存在其他未知的关键因素。我们前期研究显示，RAS诱导缺血肾脏炎症因子Oncostatin M(OSM)表达上调，导致血浆及动脉粥样斑块内OSM蛋白水平持续升高，斑块平滑肌细胞层存在OSM特异性受体。据此认为OSM通过对平滑肌细胞的作用，介导RAS加速动脉粥样硬化过程。课题经过四年的研究，从整体动物、细胞水平对OSM在RAS加速动脉粥样硬化中的作用进行了验证，并对其作用机制进行深入研究。在整体动物水平，采用腺相关病毒载体转染、腹腔注射中和性抗体等手段上调、下调相应小鼠模型体内OSM水平，进行高脂饮食喂饲后对主动脉粥样硬化斑块进行表型分析，验证了OSM是RAS加速动脉粥样硬化的关键因子。以免疫荧光共聚焦方法确认肾动脉狭窄导致缺血肾脏内巨噬细胞的浸润显著增加，OSM蛋白定位于肾脏内巨噬细胞，并以流式细胞仪技术分选进行确认OSM来源巨噬细胞。进一步对OSM作用于血管平滑肌细胞促进动脉粥样硬化进展的机制进行了研究。结果显示，OSM能够促进小鼠平滑肌细胞增殖与迁移。OSM通过JNK通路诱导平滑肌细胞分泌血管生成诱导物CCN1(富半胱氨酸蛋白61，CYR61)的产生并促进平滑肌细胞的增殖，进而参与到粥样硬化进展中。辛伐他汀能够显著降低OSM诱导血管平滑肌细胞分泌CYR61，进一步表明OSM-CYR61在RAS加速性动脉粥样硬化中的作用并可能成为治疗靶点。此外，课题对临床上RAS患者OSM血清基线水平对心血管事件的预测价值进行了初步研究。本研究结果有助于阐明RAS加速动脉粥样硬化的作用机制，并为寻找新的治疗靶点提供理论依据。