特发性短QT患者心电参数、分子遗传和电生理关联及机制研究

长期以来，国内外研究者们一直在寻找貌似健康的人群中发生恶性心律失常和心脏猝死（SCD）的发病原因。90年代初发现了与长QT相反的短QT也可增加SCD危险性。在特发性短QT患者中包括了2000年新提出的短QT综合征（SQTs）和无任何临床表现而QT间期短缩的患者（SQTI）。目前关于SQTs的临床心电学、遗传发病机制和防治研究绝大多数来自西方人种。结合本团队的前期研究成果所发现的SQTs的新致病基因，本课题试图寻找我国SQTs患者致病基因或已知致病基因新突变，揭示其分子遗传和电生理致病机制和发现有效治疗药物，尤其是结合所发现致病基因来确立我国SQTs患者的心电图诊断标准、进行危险分层，发现无临床表现而具有潜在致命危险的SQTI患者，并观察SQTs心电学参数特征等。这项研究将为我国SQTs的早期预警体系和防治提供有一定参考价值的理论依据。

短QT综合征(SQTS)虽然罕见但猝死风险极高，从最初病因不明到KCNH2、KCNQ1、KCNJ2、CACNA1C、CACNB2b和CACNA2D1 6个钾通道和钙通道编码基因 突变相继在国外报道，SQTS的遗传特性及发病机制逐渐被了解。然而SQTS在国内的相关系统研究十分匮乏，本课题旨在发现国人SQTS的新致病基因和基因突变，并进一步揭示其遗传学及电生理致病机制并找到有效的治疗药物。课题组成员在本国家自然科学基金的指导和资助下，按照国家基金委管理条例和项目计划，严格实施并顺利完成课题研究内容。. 研究首次发现国人SQTS患者SCN5A基因E428G、R689H和V1951L突变，及新发S1653S同义多态性，而在其他已知SQTS致病基因中并未发现遗传变异。其中，R689H可能与短QT间期合并Brugada样心电图的重叠表型相关，E428G和R689H这两个突变引起SCN5A基因功能丧失导致的SQTS成为一种新的亚型SQTS7，V1951L突变则在S1653S多态性的协同作用下引起钠通道功能丧失。电生理研究显示普罗帕酮可增加E428G突变钠通道电流，该药可能对E428G突变致SQT7的治疗有效。此外，课题组首次报道国人肥厚型心肌病合并短QT间期患者1例，遗传检测结果发现4个基因多态性：KCNQ1基因S546S(c.1638G>A)，CACNA1C基因E1865K（c.5593G>A），T1870M（c.5609C>T）和P1883P（c.5649A>G）。在本课题基金的资助下，研究内容围绕心血管病的基因检测进行了相应扩展，从而指导遗传性心脏病的优生优育和临床诊疗。在研究成果为国人SQTS的遗传学背景提供了实验室依据，为将来提高SQTS突变检测效率，实现基因型特异的个体化治疗和基因诊疗打下了基础。