长链非编码RNA PCAT1通过调节FKBP51蛋白复合体介导去势抵抗性前列腺癌进展的分子机制

Prostate cancer castration resistance is the main cause of death in patients with advanced prostate cancer, due to its development Prostate cancer castration resistance is the main cause of death in patients with advanced prostate cancer, due to its development mechanism is unknown.Long chain noncoding RNA can be its own folding way of forming complexes with proteins play a role.Group in previous studies by lncRNA gene chip found long chain PCAT1 non-coding RNA in castration resistant prostate cancer tissue samples are high expression of type low PCAT1 can inhibit the castration resistant prostate cancer cell proliferation.So this topic based on the previous work, by the transcription of high-throughput sequencing and mass spectrometry analysis method, select PCAT1 downstream signaling pathways and key protein complex, namely FKBP51 - PHLPP - IKKa.Group by in vitro experiments, both inside and outside to clarify PCAT1 by FKBP51 PHLPP - IKKa protein complex regulation, activation of AKT and NF kappaB molecular mechanism of two key signaling pathways, for castration resistant prostate cancer development provides new mechanisms and targets.

前列腺癌的去势抵抗是晚期前列腺癌患者的主要死因，归因于其发生发展的机制不明。长链非编码RNA可以通过自身折叠作用与蛋白成分形成复合物的方式发挥作用。课题组在前期的研究中通过lncRNA基因芯片发现长链非编码RNA PCAT1在去势抵抗性前列腺癌组织标本中呈高表达，敲低PCAT1可以抑制去势抵抗性前列腺癌细胞的增殖。因此本课题在前期工作基础之上，通过转录本高通量测序和质谱分析的方法，筛选出PCAT1下游信号通路及关键的蛋白复合体，即FKBP51-PHLPP-IKKa。课题组通过体外内外实验，阐明PCAT1通过对FKBP51-PHLPP-IKKa蛋白复合体的调控，激活AKT和NF-kappaB两条关键信号通路的分子机制，为去势抵抗性前列腺癌的发生发展提供新的机制和靶标。

前列腺癌的去势抵抗是晚期前列腺癌患者的主要死因，归因于其发生发展的机制不明。长链非编码RNA可以通过自身折叠作用与蛋白成分形成复合物的方式发挥作用。本项目通过基因芯片技术发现长链非编码RNA PCAT1在去势抵抗性前列腺癌组织标本中的表达水平比激素敏感性前列腺癌标本明显升高，敲低PCAT1可以抑制去势抵抗性前列腺癌细胞的增殖。通过转录本高通量测序和质谱分析的方法，筛选出PCAT1下游信号通路及关键的蛋白复合体，即FKBP51-PHLPP-IKKa。课题组通过体外内外实验，阐明去势抵抗性前列腺癌阶段PCAT1通过与PHLPP竞争性的结合在FKPB51蛋白上，使得FKBP51-PHLPP-IKKa蛋白复合体中PHLPP蛋白与该复合体解离，使得PHLPP蛋白不能让AKT蛋白去磷酸化，从而激活AKT和NF-kappaB两条关键信号通路，导致前列腺癌由激素敏感转变为去势抵抗性前列腺癌。因此，本研究机制的新发现将为去势抵抗性前列腺癌的发生发展提供新的机制和靶标。