离子泳-多孔微针给药系统的构建及其电场控释胰岛素的基础研究

Precise and controllable transdermal drug delivery technology is of great significance in the smart diabetes therapy. Nowadays, microneedle and iontophoresis are both promising technologies for transdermal drug delivery. While it is difficult for microneedles to deliver drugs in a controlled manner, and it is challenging for iontophoresis to transdermally deliver macromolecular drugs such as insulin. These handicaps limit the opportunity to couple microneedle or iontophoresis technologies with wearable smart glucose sensors for diabetes treatment. Based on the researching fundamentals on microneedle technology and micro-nano manufacturing, this project innovatively proposes the integration of microneedles with the characteristic of mini-invasive, painless, efficient transdermal and iontophoresis which could precisely regulate drug delivery by electric field, aiming to achieve efficient and precise transdermal controlled-release of insulin. Firstly, to construct the novel iontophoresis-porous microneedle composite drug delivery system, microneedles with porous structure will be fabricated via micro-nano processing, and further integrated with insulin-loaded hydrogel microneedle substrate and iontophoresis electrode. This system would painlessly penetrate the skin with the assistance of microneedles and release insulin subcutaneously through the porous micro-tunnels inside of microneedles, under the drive and the control of the electric field. Moreover, the relationships among the porosity of the microneedle, the parameter of the electric field and the releasing rate of the insulin will be explored. Finally, the blood glucose regulation effect of the drug delivery system will be evaluated on diabetes mouse models. This project is expected to provide an innovative drug delivery strategy and technical basis for smart and precise transdermal insulin delivery to treat diabetes.

精准可控的透皮给药技术在智能化糖尿病治疗中具有重要意义。当今微针和离子泳技术在透皮药物递送方面取得了乐观进展，但微针难于以可控的方式递送药物，而离子泳难于透皮递送胰岛素等大分子药物。这些难点限制了微针、离子泳技术分别与智能血糖传感器联用治疗糖尿病。基于在微针和微纳制造领域的前期基础，本研究创新性提出将微针微创、无痛、高效透皮的特点，同离子泳给药技术电场精确调控药物递送的优势相结合，以期实现高效精确的胰岛素透皮控释。采用微纳加工技术制备多孔结构微针，进一步与装载胰岛素的水凝胶微针基底，以及离子泳电极集成为新型离子泳—多孔微针复合给药系统。利用微针无痛透皮，并在电场驱动和控制下，使胰岛素经微针中多孔微通道进入皮下释放；探索胰岛素释放速率同微针孔隙率及离子泳电场参数的关系；以糖尿病小鼠为模型，评估给药系统的血糖调控效果。本项目有望为智能化透皮精准递送胰岛素治疗糖尿病提供创新给药策略和技术基础。

精准可控的透皮给药技术在智能化糖尿病治疗中具有重要意义。微针透皮给药策略具备无痛、微创、高效透皮、易于患者自我管理等特点，但仅依赖微针本身难于以可控的方式递送药物。本研究创新性提出将微针同离子泳给药技术电场精确调控药物递送的优势相结合，以期实现高效精确的胰岛素透皮控释，为治疗糖尿病提供创新给药策略和技术基础。本研究通过探索高效可靠的多孔聚合物微针阵列工艺，以及匹配大分子药物递送的给药系统，构建了适合在体递送胰岛素的离子泳-多孔微针复合给药系统，并在糖尿病动物模型中验证了系统的可行性，顺利完成了项目的预定目标。首先，在充分评估后采用了聚乙二醇作为致孔剂、光固树脂作为微针骨架的多孔微针工艺策略，并系统表征了其微观结构、透皮性能和生物安全性。随后，在给药系统的研制中运用了激光刻蚀、3D打印等适合快速迭代设计的技术，优选出合理的构型和药物储存介质。利用体外、离体评估和仿真模拟，充分研究了药物释放速率同微针孔隙率、离子泳电场等参数的关联关系，筛选出适合在体胰岛素递送的系统参数范围。最终，复合给药系统在1型糖尿病模型大、小鼠上验证了其降低血糖的有效性和安全性。同皮下注射和单独的微针药物递送贴片相比，离子泳-多孔微针给药系统展现出更为平稳和持久的降血糖效果，为糖尿病治疗提供了具备可行性和技术优势的创新解决策略和技术基础。在此基础上，本研究通过整合穿戴式微针血糖传感器件，进一步构建了具备血糖监测-血糖调控能力的穿戴式诊疗一体原型系统，并在糖尿病大鼠模型上验证了系统的可行性和功能性。本研究还研制了创新的微泵-多孔微针透皮药物递送系统，在体试验验证了其具备快速、准确递送药物的能力。此外，我们持续发展了微阵列结构生物传感器，开发了可无创监测生物电信号、生物应力信号的多种穿戴式传感系统。本研究为发展多种应用场景下的药物控释技术，并进一步构建可穿戴、高性能、多功能的创新生物电子技术提供了良好的基础。