心肌高表达ILK对心力衰竭心功能的影响及其机制研究

慢性心力衰竭是多种心脏疾病的终末阶段所表现出来的一种临床综合征，其病情常较复杂，预后不良。虽然近二十年来心衰的治疗取得了一些进步，但其总体预后仍较差。鉴于慢性心力衰竭主要以心肌细胞丢失，残留心肌细胞的功能恶化、继发性的心肌细胞肥大与血管新生的不协调为主要特征，因此促心肌细胞增殖，抑制凋亡，促进血管新生，改善心肌微环境就成为亟待发展的治疗策略。整合素连接激酶（ILK）作为一种可启动多条下游信号通路的具有多功能的因子，在保护心功能、抑制心室重构方面发挥了多种重要的作用：如抗细胞凋亡、促迁移、促增殖，促血管新生。其在心血管疾病中发挥了类似"脚手架"的作用。本项目拟在动物扩心病后心力衰竭模型中通过直接心肌内注射或冠状动脉转染ILK基因，观察ILK是否对于心力衰竭具有保护作用及相应机制。研究结果将为临床上寻找改善心力衰竭预后的新方法提供理论与实践依据。

在本国家自然科学基金的资助下，本课题组圆满地完成了课题预计实验内容，在小动物，大动物两个层次，证明高表达ILK可以有效抑制心室重构，保护心功能；之后本课题组采用ILK高表达的方式对间充质干细胞（MSC）和心脏干细胞（CSC）进行基因修饰，成功地提高了MSC细胞和CSC细胞移植治疗心肌梗死的效率，并对相应机制进行了深入探讨。下面将简述研究各部分的具体内容：1、通过对心肌梗死后心肌组织中ILK表达的动态观察，本课题组证明ILK低表达是心肌梗死后心室重构失代偿时的重要分子病理机制；2、特异性的高表达ILK可以有效抑制心梗后的心室重构，保护心功能；3、通过大鼠心肌病模型，本课题组再次证明高表达ILK可以有效抑制心室重构，离体实验进一步证实ILK可以显著诱导心肌细胞增殖；4、通过冠状动脉转染高表达ILK，在猪心肌梗死模型中同样观察到良好的治疗效果；5、利用ILK修饰CSC细胞，可以显著改善小鼠心肌梗死模型的干细胞移植治疗效率；6、在猪心肌梗死模型中，利用ILK修饰MSC细胞技术，可以显著提高MSC的活力和旁分泌能力，从而提高干细胞移植治疗心肌梗死的治疗效果。