C1q对结核菌感染巨噬细胞功能的影响及其在结核病发生中的作用和机制研究

Recently study revealed that Besides complement activation, C1q has been recently recognized to have versatile non-complement activation functions. It is reported that C1q can modulate cell maturation, pro-inflammatory cytokine production. We found that C1q expression increases significantly in the peripheral blood of patients with active tuberculosis compared to healthy controls and individuals with latent TB infection, receiver operating characteristic analysis showed that C1qC mRNA levels in peripheral blood efficiently discriminate active from latent tuberculosis infection and healthy controls. In addition, C1q expression in the peripheral blood correlates with sputum smear positivity in tuberculosis patients and is reduced after anti-tuberculosis chemotherapy. In vitro, C1q can enhance M. tuberlosis-infeced macrophage secretion of CCL2 and IFN-β, which were associated with tissue damage caused by M. tuberculosis infection. There results indated that C1q may play a role in Pathologic of TB through regulation cytokines/chemokines exrepssion. This study will extend our previous works and explore the effect of C1q on macrophage during M.tubeculosis infetion and The functions of C1q in TB immunopathology and disease progression. the accomplishment of this study will clarify the functions of C1q in mycobacterial pathogenesis and TB immunopathology and provide a new clue to prevent and therapy tuberculosis.

新近研究表明，C1q除以补体第一个成分激活补体系统发挥作用外，还通过非传统补体依赖的调节作用，影响细胞的分化和功能，调控机体的炎症免疫反应，从而在多种疾病发生中起重要作用。我们前期发现，结核患者外周血C1q水平显著增高，可作为区分结核菌潜伏感染者与活动性结核的诊断指标；C1q水平与疾病严重程度密切相关，并随着抗痨治疗后降低；但结核患者中C1q高表达与疾病发生的因果关系尚不明确。进一步研究发现，C1q协同结核菌促进巨噬细胞分泌CCL2和IFN-β，后者被证明参与结核菌引起的组织病理损伤，提示C1q可能通过影响结核菌感染细胞的趋化/细胞因子的分泌，在结核病发生中起病理性作用。本项目拟进一步探讨C1q协同结核菌调节巨噬细胞相关因子分泌的机制及其在结核病发生中的作用。项目完成，将加深我们对结核病发生机制的理解，明确C1q在结核病中的作用及其机制，为结核病免疫干预和治疗提供新的思路和可能靶点。

结核病由结核分枝杆菌感染引起的一种复杂的传染性疾病。由于缺乏有效的结核病疫苗、理想的实验室诊断技术和耐多药结核发生，使得结核病在全球的防控形势非常严峻。阐明结核病的免疫发病和免疫保护机制，是结核病疫苗、免疫诊断和免疫治疗开发的重要基础。补体系统是固有免疫的重要组成部分，C1q是补体经典途径第一个成份，不仅参与补体激活，还通过非补体激活途径在多种疾病中发挥重要作用，但C1q在结核病发生中的作用尚无报道。我们研究发现，结核患者外周血C1q水平显著高于结核菌潜伏感染者和健康对照；C1q水平与疾病严重程度密切相关，并随着抗痨治疗后病情的好转，C1q逐渐降低至健康者水平；C1q在结核感染组织中富集；C1q抑制H37Ra感染巨噬细胞炎症因子的分泌。这些结果提示C1q在结核病发生中可能起保护作用。在进一步的机制研究中，我们利用巨噬细胞和小鼠结核模型，研究了C1q对结核菌感染巨噬细胞杀菌的影响和在结核病发病中的作用。我们发现C1q不影响巨噬细胞对结核菌的吞噬作用；C1q影响巨噬细胞细胞因子的分泌并通过CXCL9促进单核细胞的迁移；C1q不影响结核菌感染巨噬细胞ROS的产生、凋亡。而在小鼠动物模型中，我们发现C1q基因敲除小鼠肺部的细菌载量，炎症损伤、细胞的浸润和细胞因子的表达与野生型小鼠都没有显著性的差异。