G-四链体DNA结构及稳定性中环的作用的研究

In 2013, G-quadruplex DNA were thoroughly verified in experiment to exist extensively in the genome of mammalian cells, and its structure and stability related to the DNA extension, replication, and relevant important life processes and telomeres has generated interest in targeting G-quadruplex for an anticancer therapy. However，the mechanism of the structure and stability of G-quadruplex DNA still remains unclear，including the critical factor such as the loop and ions. In this project, using molecular dynamics simulations, we will comparing the G-quadruplex DNA behaviors with/without loop, study the influence of the sqeuence and length of loop on the structure and stability of G-quadruplex DNA; and we will study the ion behaviors through the loop on the end of G-stem with the synergistic effect of water, explore the mechanisms of loop in the interaction between cation and G-quadruplex DNA. The research will be helpful to in depth understand the mechanisms of the structure and stability of G-quadruplex DNA in solution and to reveal the mechanism of the related genetic diseases.

2013年已证实在人体内广泛存在的四链螺旋DNA（G-四链体DNA），其特异性结构的形成及稳定性直接影响DNA的延长、复制和基因相关疾病等重要生命过程。然而，当前仍然缺乏对G-四链体DNA结构及稳定性机制的理解，包括其链端环结构的动力学行为和细胞内离子及水溶液环境影响等关键性基础问题。本项目拟结合统计物理理论和分子动力学模拟，探讨由于环的序列、长度和位置等因素变化时环的动力学性质，及其对G-四链体DNA结构及稳定性的作用；分析在离子作用下环的空间结构，探讨离子与环在水分子协同下的相互作用机制及其对G-四链体DNA结构及稳定性的影响。本项目的研究将促进细胞内G-四链体DNA结构及稳定性机制的全面深入理解，有助于进一步揭示相关基因代谢和疾病发生的机理。

G-四聚体DNA的拓扑结构与DNA的序列和长度、连接环的类型和相关的金属阳离子有关。然而，我们对其形成过程和稳定性中序列效应物理机制的理解相当有限。在本项目中，我们采用从头算法、极化力场下的全原子分子动力学(MD)和拉伸MD(SMD)模拟来研究环碱基与离子之间的相互作用，以及对G-四聚体DNA稳定性的影响，探索其中序列效应的物理机制。我们观察到不同序列的DNA碱基与离子(K+/Na+)之间相互作用存在差异，导致不同序列环结构稳定性存在差异；而且，碱基与离子的结合能与碱基堆积自由能相当，这表明金属离子-碱基、碱基之间的氢键结合和碱基堆积作用在环结构中存在竞争。我们的SMD模拟表明，当环序列为Thy或Ade时，侧环倾向于形成碱基堆积，而G-四分体上的交链环不易形成碱基堆积。虽然Cyt和K+之间存在较强的相互作用，但这种相互作用不能促进环结构的稳定。另外，我们研究分析了G-四链体DNA表面水合层以及主干体通道内的水分子动力学行为。我们发现，不同离子溶液中其环结构区域水合层和通道内的水分子动力学存在差异，主要与离子穿越环结构区域进出通道的速度有关；在其主干体表层沟槽内由于空间受限，其水分子动力学行为与离子体积有直接关系。