基于金属螯合作用的多靶点抗阿尔茨海默化合物设计、合成及生物活性研究

Alzheimer's disease, is a fatal neurodegenerative disease that is a common form of dementia in the elderly. Currently, drugs approved for AD treatment can only alleviate the symptoms of AD. There is no cure for AD. Due to the mounting urgency for a cure, it is important to develop safe and effective medicines for AD therapy. Although the volume of research in AD is vast, disease etiology is still uncertain. Recent reports indicate that much attention has been paid to the metal chelators which designed according multi-target therapy. This proposed project aims to design and synthesize 40-50 novel compounds targeting metal, Aβ, oxidative stress, cholinesterase and monoamine oxidase, basing on the multi-target therapy. Biologically evaluated of these compounds as inhibitors of Aβ aggregation, cholinesterase and monoamine oxidase, as well as Aβ depolymerization, antioxidant properties and metal chelation properties will be determined. Furthermore, the binding mode of the compound and targets, the cytotoxcity and the brain penetration ability will be studied. Moreover, structure activity relationship studies and pharmacophore model will be summarized. Finally, promising lead compounds for AD will be obtained. The results of this research may lay foundation for the treatment of AD.

阿尔茨海默病（AD），是一种致死性神经系统退行性疾病，是老年痴呆中常见的一种。目前临床药物仅能缓解AD症状，不能从根本上改善疾病状态或终止疾病的进程。因此，研制开发安全有效的AD药物具有重要意义。AD的发病机制十分复杂，至今仍不能完全阐明。近期，应用多靶点策略设计的金属离子螯合剂成为抗AD药物研究热点之一。本项目拟基于金属离子螯合作用的多靶点设计策略，针对Aβ、氧化应激、胆碱酯酶、单胺氧化酶等靶点，设计合成40-50个多靶点化合物。研究这些化合物清除过量金属离子、抑制Aβ聚集、解聚Aβ纤维、抗氧化、抑制胆碱酯酶和单胺氧化酶等生理活性，探究化合物与金属离子、Aβ等重要靶点的作用模式，评价化合物透过血脑屏障能力及其急性毒性，分析构效关系、建立药效团模型，筛选出药理活性高、毒副作用小、成药性较好的多靶点抗AD候选药物分子。为AD的新药研发提供科学依据和理论基础。

阿尔茨海默病（AD），是一种致死性神经系统退行性疾病，是老年痴呆中常见的一种。目前临床药物仅能缓解AD症状，不能从根本上改善疾病状态或终止疾病的进程。因此，研制开发安全有效的AD药物具有重要意义。本项目基于金属离子螯合作用的多靶点设计策略，针对Aβ、氧化应激、胆碱酯酶、单胺氧化酶等靶点，设计合成多个系列多靶点化合物。研究了这些化合物清除过量金属离子、抑制Aβ聚集、抗氧化等生理活性，探究了化合物与金属离子、Aβ等重要靶点的作用模式，初步筛选出了两个药理活性高、成药性较好的多靶点抗AD药物分子。除此之外，还对钯催化的烯丙基化反应，吲哚嗪的合成以及新型不对称傅克反应展开研究，高选择性的实现了一系列碳碳键以及碳杂原子键的构筑。上述研究成果共发表SCI收录论文8篇（均标注，3篇为第一作者或通讯作者，其中IF＞3.0论文7篇) 本项目基本按照原计划实施，并取得了较好的研究成果。