C–H键直接氧化Heck偶联反应及在若干新型吲哚生物碱合成中的应用研究

In this project, we proposed the synthetic study of a family of structurally unique indole alkaloids isolated from Tabernaemontana plants. The indole alkaloids present a common 6/5/6/6/7 pentacyclic system and a strained [3,3,1] skeleton fused by a seven-membered aza-heptane ring. Moreover, 4 to 6 chiral centers are presented in the structure with one of them is an all-carbon quaternary center located at bridgehead and one is an instable hemiaminal center. These structural features constitute the daunting synthetic challenges. In addition to the intriguing structural feature, the indole alkaloids also exhibit strong biological activity in reversing multidrug resistance against human oral epidermoid carcinomal cell lines. As a result, the combination of unique structural features and interesting biological activity makes such indole alkaloids attractive targets in the community of natural product synthesis and drug discovery. . However, due to the appreciably complex structures, the synthesis of such type of natural product has not yet been achieved. Herein, with the aim for divergent synthesis of the proposed indole alkaloids, we designed an unprecedented C–H oxidative Heck coupling reaction of indole derivatives aiming at rapidly constructing of the 6/5/6 ring system, and an asymmetric Michael/Aldol tandem reaction toward the facile installation of chiral [3,3,1]-type polycyclic bridged skeleton as the key transformations. The exploration and establishment of these new methodologies would be the the main contents of this research program. In addition, the total synthesis of the proposed indole alkaloids will also be investigated by employing the newly established methodologies as the key reactions. The results of this project would be important for promoting the development of new synthetic methodologies as well as new anticancer drugs of indole compounds.

本项目选取若干从山辣椒属植物中分离提取的结构新颖独特，并且在选择性逆转肿瘤细胞多药耐药性方面具有潜在重要活性的吲哚生物碱，开展其集成合成研究。拟合成的系列吲哚生物碱均含有6/5/6/6/7稠环骨架，尤其是[3,3,1]型桥环并氮杂七元环的强刚性多环桥环骨架结构在吲哚类生物碱中极为少见；此外，分子中还含有多个手性中心，其中包括一个桥头全碳季碳和一个不稳定的半缩醛胺手性中心。上述结构骨架在合成上极具挑战性，至今未见相关分子的全合成报道。基于以上背景，本项目设计了吲哚类化合物的C–H键氧化Heck偶联反应构建6/5/6并环结构、不对称Michael/Aldol串联反应构建含手性季碳的[3,3,1]型桥环骨架等合成新方法、新策略，并以新方法、新策略的建立及在若干吲哚生物碱集成合成中的应用为核心内容，开展深入研究。此项工作对吲哚类化合物合成方法学的发展及新药发现，具有十分重要的科学和实际意义。

Leuconoxines和chronocarpine-dippinine-chippiine两类吲哚天然产物含有强刚性稠并环骨架，并且含有多个手性中心。其结构复杂、新颖独特，极具合成挑战，同时，这两类天然产物在选择性逆转肿瘤细胞多药耐药性方面具有潜在重要活性，因而设计并发展合成新策略、新方法，实现其简捷高效全合成，对推动有机合成新方法、新理论及新药研究的发展，均具有十分重要的科学和实际意义。.本项目以上述两类天然产物的高效合成为目标，开展并完成了以下主要工作：.1、研究建立了一种钯催化吲哚酰胺类化合物经分子内氧化Heck偶联反应构建含6-5-6三环骨架的吲哚内酰胺化合物的新方法研究。基于此新方法，发展了一条简捷高效的发散式合成路线，经10步线性转化，完成了(±)-Leuconodine E的首次全合成；随后再经2步线性转化，完成了(±)-Leuconodine D全合成。上述成果有望用于Leconoxine亚家族中其它天然产物的合成，为此类天然产物的更高效和多样性合成提供重要理论和实验指导。.2、研究建立了一种手性相转移催化剂催化吲哚内酰胺衍生物与丙烯醛衍生物的不对称Michael/aldol串联反应新方法，用于高效构建基于吲哚骨架的手性氮杂[3.3.1]桥环化合物的构建。以此方法为关键反应，发展了一种集成式合成策略，首次完成了系列依波加次级代谢产物chronocarpine-dippinine-chippiine的不对称全合成。该工作对于深入开展此类天然产物及其类似物生物活性研究奠定了重要合成方法基础，所发展建立的合成新策略和方法对该家族中其它天然产物的合成具有重要参考价值。.本项目研究取得系列重要成果，发表论文9篇，其中包括Angew. Chem. Int. Ed. 两篇、Acc. Chem. Res.、Org. Chem. Front.、iScience和J. Org. Chem.各一篇。相关研究成果得到了国内外同行的高度关注和积极评价，产生了重要的影响。发表于Angew. Chem. Int. Ed.的两篇论文，一篇被选为“Frontispiece Cover”，一篇被Synfacts 作为亮点工作进行了介绍。本项目系列工作还被Chem. Soc. Rev.、Angew. Chem. Int. Ed.等以图文形式进行了积极评述。