基于吡啶盐与吲哚的分子内氧化C-H/C-H交叉偶联反应的含β-carboline结构的生物碱的统一合成

β-Carboline-containing alkaloids are a biologically important class of naturally occurred products, which possess a variety of interesting biological properties. Their interesting properties in combination with the architecturally intricate polycyclic features render them attractive synthetic targets. Accordingly, developing an approach toward the efficient construction of ABCDE ring systems of β-carboline-containing alkaloids is of particularly significance for the unified synthesis of these alkaloids. On the base of our preliminary research results, we attempt to develop an intramolecular oxidative cross-coupling of N-α Csp2-H bonds of pyridinium with C(2)-H bonds of indoles to rapidly build the ABCDE core frameworks. Basing on this protocol, unified syntheses of javacarboline (1)、sempervirine (2)、hirsutine (4)、rauwolscine (7) and reserpine (10) will be completed. The outcome of this proposal will provide a scientific groundwork for building natural product-like libraries which will be further used for the evaluation of biological properties and the discovery of lead compounds.

含β-carboline结构的生物碱因具有广泛的生物活性和复杂的多环结构一直以来备受合成化学家们的关注。发展一种高效合成的其ABCDE连续的四（五）环核心骨架的方法，进而实现含β-carboline结构的生物碱统一合成有着重要的意义。本课题拟通过吡啶盐的N-α位Csp2-H与吲哚的C（2）-H的分子内氧化C-H/C-H交叉偶联反应构建C-C键的策略一步合成含β-carboline结构的生物碱的ABCDE核心环骨架。运用此分子内氧化C-H/C-H交叉偶联反应作为关键反应，完成含β-carboline结构的生物碱javacarboline (1)、sempervirine (2)、hirsutine (4)、rauwolscine (7) 和reserpine (10)的统一合成。为进一步开展含β-carboline结构的生物碱的 “类天然产物库”构建与活性评价奠定基础。

含β-carboline结构的天然产物具有复杂的多环结构和广泛的生物活性，一直以来受到合成化学家们的关注。发展高效的合成多环核心骨架的方法，进而实现含β-carboline结构的天然产物的统一合成有着重要的意义。本项目以商业易得的2-溴苯甲醛为起始原料，经Witting反应、Pictet-Spengler反应等四步反应，以63%的总收率得到β-carboline生物碱多环结构。随后我们发展了光氧化还原/氢原子转移双催化的氮杂芳环与氮杂环N-α-位的C-H/C-H偶联反应。该反应具有专一的区域选择性。除了酰胺化合物，该反应还可以应用到环烷烃、醚、硫醚、醇和脂肪醛，以中等至优异的产率，合成了78个C-H/C-H偶联产物。在多环天然产物的合成研究中，我们实现了Na2S2O8为氧化剂条件下，环己基-1,4-二氢吡啶化合物对烯基叠氮的自由基加成、1,5-氢迁移、环化串联反应，以69%的收率，专一的立体选择性合成了α-四氢萘酮三环结构。我们将此方法应用于viridiol的不对称合成中，以L-核糖为起始原料，经14步反应合成了多手性中心的1,4-二氢吡啶衍生物。在可见光诱导下，乙烯基叠氮和1,4-二氢吡啶衍生物反应，一步构建viridiol的三环骨架及两个立体中心，产率为52%。我们还发展了以α或β卤代烯烃在PhIF2•HF条件下的1,2-卤素迁移反应，成功合成了60个偕-二氟烷基卤化合物，最高产率达到97%。我们将此策略应用于对复杂小分子的后期修饰，以良好到优的收率完成了theobromine、L-menthol、febuxostat, dehydrocholic acid等天然产物和药物分子的结构修饰。按照研究计划执行，完成研究内容，相关研究成果发表SCI收录论文4篇，申请发明专利2项。