促炎因子IL－1β在阿尔茨海默病相关睡眠障碍中作用与机制

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是最常见老年痴呆类型，其睡眠障碍发生率高达80%，并具有特征性结构改变。前期研究显示慢性炎性贯穿AD整个病理过程，IL－1β的过度表达是AD炎性损伤的始动环节并在睡眠剥夺大鼠脑中表达增高；但IL－1β与AD相关睡眠障碍发生发展的关系未见报道。本课题着重研究临床重度和轻度AD、MCI、对照人群有、无睡眠障碍者的睡眠结构、认知等与血清中IL-1β水平的关系；采用分子生物学技术检测各病例组IL－1β启动子区3个SNPs的发生频率、分析IL-1β启动子区基因多态性与血清中IL-1β水平、AD认知、睡眠障碍等的关系；采用启动子报告基因技术证实启动子区基因多态性与血清IL-1β水平的关系；基于上述研究结果对AD动物模型给予IL-1β受体阻断剂，利用Morris水迷宫、睡眠监测仪等方法探讨IL－1β对AD睡眠结构的调节作用，及可能的治疗作用。

成果概述：课题按计划进行，根据临床研究结果增加TNFa对AD睡眠调节机制研究。各项考核目标均已顺利完成。共发表SCI论文3篇（IF=4.95），国内论文4篇；申请专利2项（201220588509.9；201220704840.2）。培养博士2名（尹又、陈睿），硕士2名（陈睿、李澎）；项目负责人（尹又）2011年获国家教育部资助赴美国哈佛大学睡眠医学中心就该项目延伸课题访学1年。研究成果分别在2012年ADC亚太会议、2010年中华医学会第一届睡眠障碍学术会议壁报交流。.项目完成情况：.（1）AD营养状况及睡眠分析：AD组BMI、叶酸、VitB12均低于MCI、对照组 (P<0．05)；但与AD睡眠障碍无相关性。发表国内论文1篇（卒中与神经疾病；2010,17(4):217-219.）.（2）TNFa对AD睡眠调控：明确AD睡眠障碍主要为睡眠/觉醒调节障碍，并发现血清TNFa浓度增高与AD日间嗜睡相关。发表SCI论文1篇，ADC亚太会交流（J Neuroimmunol. 2012;244(1-2):97-102. (IF= 2.901).）。增补基础研究探讨TNFa对AD模型睡眠调控机制，发现调控途径可能与下游的转录因子NF-KB相关。(尚未发表).（3）IL-1β对AD睡眠调控：血清IL-1β高于对照组，且与SWS减少相关（中华医学会第一届睡眠障碍学术会议交流）； IL-1βrs1143627 T/T、T与AD相关，rs1143623与rs16944、rs143627连锁关系；IL-1β3个SNPs位点与ApoEε4无相关（SCI论文撰写中）。.（4）AD模型睡眠分析及干预机制：AD组大鼠夜间的SWS比例上升（p<0.05）。丹参酮可能通过抑制IL-1β、TNFα，提高Bcl-2 、Bcl-Xl表达，从而保护胆碱能系统。发表SCI论文1篇（Scand J Lab Anim Sci. 2010; 2: 69-75. (IF= 0.231).）；申请专利2项（201220588509.9；201220704840.2）.（5）延伸课题：本课题发现AD存在睡眠/觉醒调节障碍（53.5%），动物模型证实临床发现。前期工作发现AD模型BF区存在明显夜间腺苷水平升高，提示存在类似AD病人日间睡眠压力。BF胆碱能/腺苷在AD睡眠障碍中的机制有待进一步研究（预实验）。